本报记者 白毅
“我国有能力研发出质量、药效、安全性均与原研药高度相似的生物类似药，但目前相关的法规及技术要求缺失，‘牛车’不能挡住‘高铁’。”12月5日，在由中国药学会主办、中国药学会生物药品与质量研究专业委员会承办的“生物类似药政策法规及技术指导原则高层研讨会”上，上海复宏汉霖生物技术有限公司执行总裁刘世高博士等代表的强烈呼声，表达了生物药企业对生物类似药相关政策早日出台的期盼。
潜力巨大
“生物类似药（Biosimilars）”是指与原研生物药品相似但并不完全相同的产品。刘世高介绍，欧盟药品管理局（EMA）将生物类似药定义为，已经获批的生物药品的拷贝版，两者基于广泛比较性研究的基础上，在物理化学鉴定、有效性及安全性等方面显示出了相似性。美国FDA则将生物类似药定义为，尽管在临床非活性组成成分上有细微的差异，但与参比产品高度相似，并且与参比产品在安全性、纯度和活性上没有临床意义差异的生物制品。
中国药学会理事长、中国工程院院士桑国卫介绍，作为肿瘤、自体免疫性疾病等重大疾病的重要治疗手段，生物药成为全球制药业的关键性增长因素，2010年占市场份额的17%。预计生物药产业在2011~2016年间将以每年7%的速率增长，而其他制药业仅有3%的增长率。但是，高昂的价格也限制了生物药的推广应用。生物类似药的出现，则通过更加实惠的价格让这些重要的药物可以惠及更多的患者。“在发展中国家，有数十亿人无法承受高昂的生物药的费用，高药价已经严重影响到对生物药的可负担能力。”刘世高也表示。
生物类似药的发展不仅源于巨大的未被满足的医疗需求，刘世高谈到，还有另一重要推手——很多生物制品（单抗）的专利即将到期。中国食品药品检定院副院长王军志教授也表示，进入21世纪以来，一些重要生物技术产品专利在欧美已纷纷到期，到2015年，将有250亿美元的生物药市场失去专利保护，这为我国生物类似药的发展提供了难得的机遇。
王军志介绍：“目前，我国已批准近40个国产生物技术药物上市，已有多家企业将其产品进行海外注册。”但是，我国生物药占我国医药行业的比重相对较低，约为10％左右，发展潜力巨大。研发生物类似药有利于提高患者的可及性和可负担性，促进我国生物医药产业发展。
研发困难
虽然发展生物类似药意义重大，但其在研发和生产中面临诸多挑战。桑国卫表示，生物类似药不是仿制药，仿制药是被证实与原研药品完全相同的产品，生物药以及其生产工艺的独特性，使其无法被其他厂家完全复制，用于证实两种化学药相同的方法不完全适用于生物药。EMA声明，仿制药途径不适用于生物药；FDA也声明“尚未确定如何建立复杂蛋白的可替代性”。
长春金赛药业有限责任公司药物研究院副院长王英武谈到，生物类似药具有独特的空间结构，蛋白质部分结构明确，但其翻译后的修饰使得此类药物的异质性很高，细微的工艺变化就有可能影响蛋白结构，进而影响产品的安全性和有效性。由于缺少参比产品的质量特性、制备工艺过程、控制标准和可接受参数等详细的产品信息，及其在动物实验和临床试验中安全性、有效性和免疫原性的评价结果，生物类似药的研发需要投入大量的资金、精力和时间进行参比产品的研究，以选择适合于该产品特性的工艺进行生物类似药的开发，并需要通过药理毒理实验和临床研究数据来证明两者之间具有高度的相似性。
“生物药的化学结构往往十分复杂，因此如何确保质量可控变得尤其重要。”刘世高表示，生物类似药需要与参比产品进行广泛的比较性研究，以证实两者在质量及安全有效性方面的相似性。生物相似性的研究须循序渐进，从结构分析确证、物理及化学特性的分析、体外生物活性、纯度以及其他重要的质量检测，到以PK/PD为主的临床前动物实验，最后进入以PK/PD及免疫原性为主的临床试验。
以生物药中最重要的一类抗体药物为例，中国食品药品检定研究院单克隆抗体产品室主任高凯认为，与小分子药物不同，其分子量大、结构复杂，存在诸多翻译后修饰，结构存在高度的不均一性。同时，目前抗体药物也远非单一的IgG结构，这对现有生物大分子的分析方法也提出新的挑战。如何针对不同的抗体药物建立高效、客观准确的表征、放行分析手段，确保在细胞基质筛选、工艺开发验证与过程控制、质控制放行中促进抗体类生物类似药的研发转化，并通过与原研产品进行全面深入的质量可比性研究，科学地推动非临床、临床研究的开展，是抗体类生物类似药研发迫切需要攻克的难关。
政策缺位
正是由于生物类似药与传统意义上的化学仿制药不同，很难做到跟原研药“一模一样”，因此如果没有统一的法规和技术指南，很难保证研发的规范开展。当前，欧美国家以及生物技术发展势力良好的发展中国家都在积极开展生物类似药研发、注册上市及相应指导原则的制定工作，为专利到期产品在其国家或地区的仿制研发及上市进行法规层面的准备。
“EMA是生物类似药的领军团队。”高凯介绍，EMA于2006年2月发布《生物技术来源蛋白质作为活性成分的生物类似药指南》，并陆续出台粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、胰岛素（Insulin）、红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）、低分子肝素（LMWH）、干扰素（INF）-α、INF-β、单克隆抗体（mAb）指导细则，先后批准了21个生物类似药，特别是2013年9月率先批准了全球第一个抗体生物类似药。
“世界卫生组织（WHO）2009年10月发布了生物类似药的评价指南。”王军志也介绍，世界上最大的原研药国家美国，生物类似药的立法在过去10年中一直遇到巨大阻力，但不断增加的医疗投入最终促使奥巴马总统在2010年3月签署了《医疗改革法案（合理医疗费用法案）》，在《生物药价格竞争及创新法(BPCIA)》中制定了生物类似药上市简化程序。结果， FDA于2012年2月颁布了3项关于生物类似药研究的指导原则草案。
王军志介绍，目前一些大的西方制药公司，如山德士公司已经快速抓住了生物类似药市场先机；韩国的LGLS公司也已经成功地在欧盟获准上市了第一个生物类似药生长激素，并于2013年获准上市了抗体生物类似药。而一些发展中国家如印度，也通过积极呼应WHO指南开发生物类似药，为其生物药工业创造良好机会。
“目前，全球已有22个国家或组织陆续制定颁布了其生物类似药相关指南，但是我国至今尚未制定出台。”王军志认为，《药品注册管理办法》中的规定——包括非原创产品在内的所有生物制品申报，应按照新药注册程序进行，这在一定程度上已不适应我国各类大量生物类似药对研发效率和评价的要求。
国家食品药品监管总局药化注册司生物制品处调研员常卫红在会上表示，我国对于非创新性(仿制性)生物制品，已有注册管理规定和相关申报资料要求，但是没有专门针对生物类似药的定义以及相关法规和技术要求。
殷殷期盼
常卫红表示，国家食品药品监管总局一直关注国际上对生物类似药的相关管理政策及技术指南，已经启动了政策研究和技术指导原则调研和起草工作。
信达生物制药（苏州）有限公司质量部执行总监孙左宇博士表示，目前法规对生物类似药没有明确的分类要求，没有公开的技术审评要求，申请人（企业）和审评机构对其技术要求没有统一的认识，生物类似药与创新药的审评在流程和时限上没有区别，相较后者，在时间上没有优势，费用上更贵，这种状态阻碍了我国生物类似药的发展。
王英武也补充说，我国目前缺少专门针对生物类似药临床对比性试验的指导原则和申报途径，临床试验必须要与参比药品进行大规模的头对头比较，使得研发成本大幅度提高，并延长了产品研发周期和申报速度。
与会代表呼吁，参照国外较成熟的开发指南，建立接轨国际并符合我国国情的生物类似药法规指南和技术指导体系迫在眉睫。“它不一定非常细化具体，可以先出台一个框架性、方向性的指南，然后在实践中细化，边摸索边完善”。
刘世高认为，相关法规一定要把握科学精神，以最前沿的相关科学知识、技术作为政策制定的基础。在审评机制上，可以将专业导向改为按适应证划分来组建评审小组，以解决品种积压问题。依照中检院的专业意见来进行质量区分，优先评审质量保证又临床急需的品种。孙左宇认为，应制定明确的药品审评技术标准，提高对产品的质量要求，建立畅通的沟通渠道，帮助企业提高产品开发的效率，缩短产品开发周期。王军志建议，生物类似药的开发需要有专门的指导原则以及世界范围内的协调，应针对不同类型的产品参考其在临床使用的安全性与有效性，确定评价指南，尽量减少不必要的科研资源及临床资源的浪费。
“在制定我国生物类似物的规范时，如何既可以让企业减少申报程序，节省研发、临床的时间和成本，同时又保证它与原研药的一致性，将是我国药监部门面临的一个挑战。”桑国卫如是提醒。