□ 本报记者 白 毅
5月13日举行的药物信息年会（DIA）第五届中国年会的分会场上，进行了一场围绕抗高血压复方制剂发展的热烈研讨和交流。专家们在肯定固定剂量的复方制剂（FDC）给高血压治疗带来的颇多益处的同时，也提醒研发人员注意——我国的抗高血压FDC研发应更多考虑国情扎实进行。
联合用药应对防治难题
“中国面临的形势严峻，高血压的知晓率为30%~35%，治疗率为20%~30%，控制率为6%~10%。而在全球，形势也不容乐观，高血压也未被完全控制。2008年美国的高血压控制率也仅为50.1%。”美国拜耳医药保健有限公司全球临床负责人Dan Paulson博士谈到。
Dan Paulson表示，尽管高血压的治疗在进展，新型药物不断出现，治疗指南陆续发布，但难治性高血压的比例也在不断增多，单种抗高血压药物治疗血压控制率徘徊不前。高血压多因素的发病机制决定了需要多途径的降压治疗措施干预，因此，近年来医学界提出了联合使用不同种类的抗高血压药物的治疗策略。“42项试验的荟萃分析（11000例患者）显示，两种抗高血压药物的联合比任何一种药物单药更显著地降低收缩压。”临床证据表明，联合用药是一种必然趋势，可以实现更强的降压、保护靶器官、预防心脑血管并发症的目的，而不良反应更少、更轻微。中国医学科学院阜外心血管病医院王文教授也介绍：“越来越多的高血压患者采取了初始联合治疗。”
两位专家表示，目前在影响血压的各个方面，包括血管、血液容量和神经内分泌调节系统，都已开发了安全有效的降压药物，如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等指南推荐的降压药物。它们在许多大规模临床试验中已验证安全有效，各具特点，相辅相成，可联合使用。
FDC比自由联合用药获益更多
联合用药是复方制剂产生的重要临床基础之一。相比自由联合用药，FDC独具优势，在高血压临床治疗中占据的地位日益突出，成为抗高血压药物研发和治疗的新趋势。王文和Dan Paulson用数据加以证明。
王文介绍，首先，FDC较自由联合用药显著提高血压达标率。2009年一项组群随机对照试验中来自27个诊所的1246例高血压患者随机进入指南推荐的自由联合治疗组，另外18个诊所的高血压患者802例进入起始FDC组。在6个月的随访期间发现，FDC组收缩压、舒张压平均下降幅度明显大于自由联合治疗组（5.2毫米汞柱/2.2毫米汞柱），FDC组降压治疗达标率（64.7%）也明显高于自由联合治疗组（52.7%）。
其次，王文说，FDC较自由联合用药显著增加依从性。2010年发表的一项荟萃分析显示，与相同药物自由联合相比，FDC的依从性增加了29%。FDC较自由联合用药，还能显著减少患者的综合医疗费用。2008年国外研究表明，前者为3179美元，而后者为5236美元。“与等同的单药联合相比，使用FDC与依从性和坚持治疗增加29%相关。”Dan Paulson补充说。
此外，Dan Paulson还表示，FDC比自由联合用药能达到较好的血压控制和具有更低的不良事件发生趋势。2010年发表的高血压患者的3项试验荟萃分析显示，与等同的单药联合相比，使用FDC从一开始的无显著趋势达到实现血压控制下降30%，使用FDC与不良事件发生率下降20%的不显著趋势相关。
“基于15项研究、32331例受试者的荟萃分析显示，与自由联合用药相比，FDC具有多重优势：依从性提高21%，不良事件下降20%。”王文再添佐证。
两位专家表示，鉴于此，国内外权威高血压治疗指南，如加拿大高血压教育计划（CHEP）指南（2012）、欧洲高血压学会/欧洲心脏学会（ESH/ESC）指南（2009）、美国高血压学会（ASH）指南（2010）等均推荐使用FDC。在2010年《中国高血压防治指南》要点中也提到，钙拮抗剂、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂以及由这些药物所组成的低剂量FDC均可作为高血压初始或维持治疗的药物选择。
FDC的临床地位正在逐渐上升，“作为一线的降压治疗选择，而不是二线。”王文强调。
开发适合我国患者的抗高血压FDC
国家食品药品监督管理局药品审评中心高级审评员康彩练博士说，目前联合用药的策略在各治疗领域“全面开花”，除了基于临床治疗多靶点、多机制的考虑外，还有助于减少开发成本，延长生命周期，提高研发的成功率。“目前，固定剂量的抗高血压复方制剂的开发成为热点，申报数量不断增长。”
但专家呼吁，我们应根据国内高血压疾病的特点和国内临床应用的情况，有选择性开发适合国人的抗高血压FDC。在开发过程中，要考虑到我国高血压的特点——高血压与心血管风险的关联性更强；高钠、低钾膳食是我国高血压患者发病的主要危险之一；我国是脑卒中高发区，高血压患者发生卒中/心梗的比例是5~8∶1；预防卒中是我国治疗高血压的主要目标；控制高血压是预防卒中的关键。“此外，还要考虑使用的特点，比如中国人使用ACEI时咳嗽的发生率明显高于白种人；中国人对β受体阻滞剂较敏感，需降低使用剂量……要通过析因设计的临床研究确定最佳的剂量配比，尤其是创新组方的剂量配比。
康彩练建议，研发抗高血压FDC在立题时，依从性是需要突出考虑的问题。此外，还要考虑到剂量在治疗过程是否需要频繁调整；单药的联合治疗是否普遍；配比是否具有充分的临床数据进行支持等问题。FDC应有广泛的联合用药基础；单药应均为治疗窗较宽的药品；复方搭配在药理机制上要具有协同/相加或互补性，药代行为吻合，不良反应没有重叠，最好具有拮抗性。在开发时，要进行包括药代相互作用、有效性上的相互作用、安全性上的相互作用、化学上的相互作用等研究。“应当避免把一个全新的复方简单化地理解为两个单药联合的替代治疗。”王文也表示，FDC质量的一致性和安全性控制也都是开发中应关注并解决的。
康彩练也提到，研发中还要考虑我国疾病的流行病学背景、医生的处方习惯、患者就医的便利性、经济发展水平、医疗保障和支付方式等，这些都需要数据来回答。
专家强调，近年来，我国患者自主开展或参加了国际开展的抗高血压药物大规模临床试验，如国家“十一五”高血压综合干预研究（CHIEF）多中心随机对照临床试验纳入180家医院的13542例受试者，研究成果为国人提供了更充分的联合用药的降压治疗证据。同时，我国患者参加的复方抗高血压药物的国际多中心临床试验也在逐渐增加，也使国人使用复方抗高血压药物的循证医学数据得到丰富和发展。在研发中，需要审慎对待和科学分析国际多中心临床试验的结果，以确保足够的安全性和有效性数据作为支持依据。
延伸阅读
高血压控制现状不容乐观
据王文教授介绍，“目前，我国高血压患者已达2.6亿人；我国每年有350万人死于心血管疾病，其中一半与高血压有关；全国每年高血压导致的医药费达400亿美元；高血压占慢性病门诊就诊人数的首位，为41.1%。”高血压给我国带来巨大的负担，数字令人触目惊心。
中国心血管病报告2011显示，近20年来，导致我国城市居民死亡率的主要疾病，排在首位的是心脑血管疾病，而高血压是心脑血管疾病的首位危险因素，一个高血压危险因素相当于吸烟、高胆固醇、肥胖和糖尿病等其他3个危险因素。四次全国调查15岁以上人群高血压患病率显示，我国高血压患病率持续增长，全国每年新增高血压1000万人，2012年测算现患率达24%。然而，我国人群高血压的知晓率、治疗率和控制率都较低。2009年在全国22个城市的92家三甲医院进行的跨学科高血压控制现状调查显示，5086例伴发冠心病、糖尿病、肾脏病患者的血压达标率为30.6%。这与10年前的调查相比，没有明显变化。
