□ 本报记者 白 毅
近年来，作为生命科学前沿领域的干细胞基础与临床转化研究为许多疑难疾病的治疗带来了新希望，应用前景可期。但在近日召开的以“干细胞临床研究规范与准则”为主题的干细胞转化研究论坛上，与会专家认为，虽然干细胞的临床探索与应用性研究发展迅速，但仍面临着缺乏规范等问题。
全球已有8个干细胞药物进入市场
中国医学科学院北京协和医学院教授、国家干细胞工程技术研究中心主任韩忠朝表示，“作为继药物和手术疗法之后最有应用前景的医药技术，干细胞的临床转化应用将涵盖大多数疑难病症”。
韩忠朝介绍，来自围产期组织(胎盘、脐带、脐带血等)的干细胞包括造血干细胞、间充质干细胞、上皮干细胞、内皮祖细胞、亚全能干细胞等，其具有来源广泛、取材方便、增殖分化能力更强、免疫原性更低且无伦理障碍等优势，特别易于规模化制备和产业化操作以及干细胞新药的开发。临床上应用最早、最多的围产期干细胞是脐带血造血干细胞移植，至今已有数万患者接受了造血干细胞移植治疗，取得显著疗效。
韩忠朝谈到，根据美国国立卫生研究院的临床试验网站的数据表明，截至2013年6月15日，在该网站注册登记的干细胞临床试验已有4600余项，其中造血干细胞移植4200余项，骨髓或胎盘脐带来源的间充质干细胞移植330余项，脂肪干细胞移植100项。目前，全球共批准了包括Prochymal、Hearticellgram、Cartistem、Cuepistem等8个干细胞药物进入市场，用于自身免疫性疾病、糖尿病、急性心肌梗死、退行性骨关节炎等的治疗，将干细胞的个体化治疗上升至批量化生产供群体性使用，开辟了细胞治疗的新纪元。
“进入21世纪以来，细胞治疗已成为生物治疗领域和生物医药产业中最活跃的一个部分，并在推进干细胞和再生医学科学事业进步、治疗疾病和保障人民健康中发挥了重要的作用。”中国科学院院士、军事医学科学院吴祖泽教授在致论坛的贺信中如是说。可以预料，干细胞科学技术的迅速发展和规范研究必将深入揭示其潜在的巨大应用前景。
我国应尽快建立相关标准
对比世界主要发达国家干细胞研究的强劲势头，我国虽然进展迅猛，但也显出不足和尴尬。以干细胞药物为例，“到目前为止，我国还没有一个干细胞药物获批进入临床应用。国家药监部门只受理了5个干细胞新药的临床试验申请，其中只有2个批准进行了临床试验，但二期临床还没结束就被暂停；我们是2006年第三个申报临床试验，于2007年2月被国家药监部门受理，但至今没被批准进行临床试验。”韩忠朝表示。
吴祖泽院士曾在2012细胞治疗技术研讨会上表示，中国与美韩等国在干细胞治疗领域的差距主要有三点：一是我国尚未建立统一的质检标准与质检受理单位，因此也就不能大规模使用；二是干细胞临床研究与应用的审批规程和监管规则还没有形成，有待理顺；三是一些单位进行了过度、不科学的商业炒作，造成负面影响。
对此，韩忠朝强调，干细胞制剂不同于一般的生物制品，最终制品不是某一种单一物质而是一类具有生物学效应的活细胞。干细胞制剂的研发需经过制备、质量控制、临床前研究（体外及体内试验）到临床试验的全过程。干细胞制剂的制备通常就包括供者筛选、组织采集、细胞分离、富集或扩增、检测、制剂化、保存和运输使用等环节，任一环节的不合适或操作失误都会导致细胞活性异常,严重时导致医疗事故,危及受者的生命安全。然而，我国现阶段尚缺乏干细胞制剂质量控制和相关研究的相关技术指南，难以正确引导和规范干细胞制剂的相关研发工作。“国家应支持和帮助企业进行干细胞药物的研发，及时建立符合药品标准的干细胞制品生产质量管理体系及相应的产品标准”。
要保证干细胞的安全性和有效性，韩忠朝认为，应建立快速、灵敏、准确筛选基因稳定干细胞制剂的方法，建立快速、灵敏、准确评价干细胞制剂药效学作用的方法，深入研究临床用干细胞的药代动力学，进一步评价无血清培养对干细胞基因稳定性和生物学特性的影响，进一步评价传代培养对干细胞生物学特性的影响。
与会专家认为，由于干细胞来源广泛，不同实验室从不同组织中提取的干细胞有时很难具有一致性和可比性。为了规范干细胞的临床研究，不同研究机构和医院的技术标准和临床研究方案之间也应该具有一致性、可比性和可重复性，尽快建立干细胞制备技术和临床转化应用技术标准及操作规程十分必要。
为进一步规范干细胞临床试验研究活动，保证干细胞制品的安全有效，今年3月我国卫生行政部门和药品监管部门共同发布了《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》、《干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》征求意见稿，广泛征求各方意见。韩忠朝认为，这些文件原则和出发点都很好，但应进一步明确重点监管的内容是干细胞来源、技术产品标准、临床方案的科学性和伦理学审查，另外应明确统一的申报流程、技术检测评估机构、审批和监督机构。
应遵循“负责的临床应用”
实际上，与会的许多专家已经从专业的角度做了许多工作，一些专业团体已经自发进行临床规范研究。2012年2月，中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业委员会、中华医学会外科学分会血管外科学组，制订并发布了国内第一个干细胞的临床治疗规范——《自体干细胞移植规范化治疗下肢慢性缺血性疾病的专家共识》（以下简称《共识》）。该《共识》由首都医科大学宣武医院血管外科谷涌泉教授等牵头联合韩忠朝、黄平平等国内相关专家完成。谷涌泉介绍，下肢缺血是一种常见疾病，发病率高，致残率高，治愈率低，自体干细胞移植作为血管再生的新技术，为患者提供了一种新的救肢方法，其安全性和有效性也得到了临床证实。
谷涌泉谈到，《共识》就下肢缺血治疗的实施条件（技术准入、人员资质、实验设施和条件）、患者的选择（适应证和禁忌证）、围手术期处理、干细胞制备、移植的方法以及术后评价等均作出明确要求，有助于临床的规范化治疗。比如对于适应证，达成的一致意见为：各种原因导致的慢性下肢缺血性疾病无法行手术搭桥或者介入治疗，而保守治疗无效者；无法耐受旁路手术和介入治疗的患者。对禁忌证，则明确为：过去5年内明确有恶性疾病的患者或血中肿瘤标记物水平明显升高者；严重心、肺、肝、肾功能衰竭或一般状况很差不能耐受干细胞移植手术者；近期有心肌梗死或脑梗塞病史者禁忌；主动脉、髂动脉等大动脉闭塞者。谷涌泉强调，在行干细胞治疗时，必须严格适应证的选择。
《共识》中还明确，“制备过程必须严格无菌操作，流程规范化，使用密度梯度离心法进行分离制备，也可以选用不同型号的全自动细胞分离系统，干细胞以生理盐水稀释至所需容量，制备的干细胞只能在4℃冰箱短时间保存，计数细胞总数，活力测定，有条件时推荐用流式细胞仪鉴定骨髓干细胞的成分。”谷涌泉认为，“制备中要注意无菌观念；为了减少干细胞在制备过程中的丢失，要严格操作，尽量选用大试管离心等。这些具体细节，也都体现了保证干细胞制品用于临床安全有效的根本理念。”
韩忠朝表示，光有这一个共识还远远不够，科学界强调负责的干细胞临床应用，我们期待着有更多规范能够陆续出台。“负责的临床应用”重点体现在干细胞来源、干细胞制品质量和医学伦理这三个方面。控制干细胞来源是保障干细胞疗法安全的第一步。来源于自身的干细胞如使用了体外培养的方法，需要检测传染病或外源因子；来源于捐赠者的，须经严格的筛选和恰当的检测。控制干细胞的质量要做到用于临床的干细胞制品的每一步制造和最终产品都要检测分析，细胞产品的质量应符合国内外通用的或公认的技术标准。“而目前，这一重要环节在大多数的干细胞应用中是缺失的。”
