□ 本报记者 白 毅
美国疾病控制和预防中心3月4日公布的一份报告称：美国医院普遍存在抗生素使用不合理的情况，尽管抗生素可以救命，但滥用抗生素会导致出现更多的具有耐药性的超级细菌等一系列问题。确实，以抗生素为代表的抗菌药是一把双刃剑，在挽救人类生命的同时，其细菌耐药问题近年来一直受到全球关注。世界卫生组织曾发出警告：由于滥用抗菌药物，人类很可能将回到无抗菌药的时代。有关专家日前再次强调，为了不陷入临床无药可用的困境，除了临床合理用药外，也需加快研发更加有效的抗菌药物的步伐。
遭遇耐药难题
“抗菌药的发现和使用开启了医疗领域的新纪元，使得一些原来人类束手无策的感染性疾病，如鼠疫、梅毒、天花、脑膜炎、结核等得以治愈，全人类的平均寿命增加了15岁以上，被认为是20世纪医药领域最伟大的成就之一。”华北制药集团新药研究开发有限责任公司董事长段宝玲介绍。
然而，抗菌药“道高一尺”,细菌“魔高一丈”，抗菌的历史也是病菌耐药的历史：青霉素1942年用于临床，1945年发现青霉素耐药金葡菌；1947年美国食品药品管理局（FDA）批准链霉素，同年就发现链霉素耐药菌；1952年FDA批准四环素，1956年发现了四环素耐药菌；1959年FDA批准甲氧西林，1961年就发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）；1964年FDA批准第一个头孢类抗生素头孢噻吩，1966年发现头孢噻吩耐药菌；1967年FDA批准庆大霉素，1970年发现庆大霉素耐药菌；1981年FDA批准头孢噻肟，1983年发现头孢噻肟耐药菌……
段宝玲表示，细菌耐药的情况其实日益严重，上个世纪60~80年代，耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌增加；上个世纪90年代后，则面临革兰氏阴性（G-）菌中产超广谱β-内酰胺酶（ESBls）问题，肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素和其他耐药问题；而到了21世纪，又出现携带新德里金属β-内酰胺酶-1（NDM-1）基因的超级细菌和多重耐药（MDR）的G-菌。
中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药（微生物）筛选实验室主任司书毅教授特别强调，近10年G-耐药菌问题日益突出，表现为包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等的耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)、非发酵糖细菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等)耐药，其中肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌耐药最为严重，临床治疗困难，多黏菌素是最后的防线。
司书毅谈到，近50年来，全球上市的新结构类型的抗菌药仅有抗革兰氏阳性（G+）耐药菌的噁唑烷酮类、脂肽类、截短侧耳素类，以及抗结核的二芳基喹啉类，没有一个是专门针对G-耐药菌的，且目前处于临床、临床前研究的新骨架化合物也为数不多。段宝玲还补充说：近年临床MDR菌感染中，70%以上为G-MDR菌感染，目前临床上缺乏抗G-菌的抗菌药，研发抗G-菌药物迫在眉睫。而对于NDM-1超级细菌，目前只有替加环素、多黏菌素这两种药物仍然有效。
两位专家还强调，随着多重耐药和泛耐药菌的出现，临床可能面临着无药可用的巨大威胁。以我国为例，全国细菌耐药监测网的数据显示，泛耐药的鲍曼不动杆菌从2007年的3%迅速上升到2010年的21%；上海市细菌耐药监测网的数据显示，大肠埃希菌对喹诺酮类的耐药率达60%，居全球之首。