继君实、恒瑞、百济之后，信达医药在申报抗肿瘤生物新药IBI308之后7个月内成为国内第4家拿到PD-1抗体IND的企业。加上正在申报IND的康宁杰瑞、嘉和生物、哈尔滨誉衡和基石药业，和正在布局的东诚药业、东方百泰、复宏汉霖、安科生物、众生药业和精华制药，目前国内已有14家企业涉足PD-1/PD-L1研发，而拟开展的适应症均为晚期实体瘤。有关PD-1/PD-L1研发进展的消息层出不穷，随之而来对新靶点趋之若鹜的研发更多地被业界讨论和思考。
在DIA中国第二届药物研究创新会议上，有观点认为PD-1/PD-L1研发需要资金、人才、政策支持，国内市场的激烈竞争在资金层面却出现一些过度投入的现象。
作为监管一方代表的药品审评中心首席科学官何如意博士表示，他曾在美国FDA工作17年，作为一个审评员，他们的职责是审评一个药品的安全性和有效性，而同类产品的申报数量，并非审评关注的重点。
PD-1/PD-L1研发热潮
根据全球商业情报机构GBI发布的数据，全球免疫治疗市场规模在2015年有615亿美元，预计到2022年将扩大至742亿美元，或将占据肿瘤治疗的半壁江山。作为免疫治疗的主力军，PD-1/PD-L1广受追捧与如此诱人的市场机会密不可分。
从2014年第一款PD-1抑制剂Opdivo问世以来，被称作检查点抑制剂的新一代抗癌药物PD-1/PD-L1抑制剂备受瞩目，其通过阻断PD-1/PD-L1信号通路重新激活人体自身免疫系统以抵御、抗击癌症。已有的临床数据证实，此类药物对多种类型肿瘤均有较好的活性，以至于一些科学家将它视为癌症治疗的一个转折点。
目前，全球已有3款药物上市，PD-1抑制剂有默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo，PD-L1抑制剂有罗氏的Tecentriq。从销售业绩来看，3款抗肿瘤新药在2016年前三个季度的销售额分别达到24.64亿美元、9.19亿美元、7700万瑞士法郎。而阿斯利康的PD-L1产品durvalumab也已进入Ⅲ期临床试验，预计很快就能获批上市。据汤森路透Cortellis数据库预测，到2020年这4个产品的销售额总计将超过百亿美元。
而通过合作共同开发PD-1/PD-L1产品的外企也不在少数。去年9月，美国Incyte公司花费7.95亿美元从江苏恒瑞制药买进PD-1单克隆抗体——SHR-1210的海外独家研发和销售权。SHR-1210仍处于针对晚期实体瘤患者的研究阶段。
继Incyte之后，礼来在去年10月与信达生物达成3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元，而这三个抗体均来自于信达生物自主研发的PD-1单抗。同月，Kadmon公司与精华制药签署了合作与授权协议，就VEGFR-2全人源单克隆抗体和PD-L1全人源单克隆抗体产品开发进行合作，协议的总金额为4,000万美元。
在这场PD-1/PD-L1研发热潮中，自由竞争的结果应该是市场达到均衡，未被满足的临床需求减少，而多个仿制药共存也保证了药品可及性问题，同时，药品的价格也会降低到合理的范围。
比如在美国，小分子药物大约在第19个ANDA产品上市时，其价格大约为第一个产品的3%，提示第19个就已经没有盈利的可能。当然，不同的仿制药品种市场情况不一样，有些品种也会有几十家企业生产销售，有些品种只有少数几家。何如意博士说，FDA对仿制药没有任何限制，反而是鼓励药企仿制，企业会根据市场做出理性的判断。
临床需求远未被满足
尽管国内投身PD-1/PD-L1领域的企业不少，但考虑到临床试验巨大风险，最终能有几个产品上市尚未可知。而距离国外首个PD-1产品上市已近3年，国内仍未有产品获批。
上海胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜曾在接受《研发客》采访时提到，肿瘤免疫疗法已开始在肿瘤治疗领域大展身手，但未满足的临床需求还很大，应该争取让更多的PD-1/PD-L1产品应用到临床。
面对这股研发热潮，方恩医药冯毅从监管科学、鼓励创新方面来剖析，医药行业鼓励创新有两个全世界共同遵循的关键点，一个就是传统的知识产权IP，另一个就是对创新药上市以后进行数据保护。
“IP我们已经做到了，但临床的数据不具有几十年来人类建立的这种知识产权保护的新颖性和创新性，只有给创新者这样的保护，才能让他有一定合理的独占并进一步鼓励创新。”冯毅如是说。
他进一步分析：“要相信市场是配置资源的，没有盈利的事没人会做。那为何会在市场上已经有‘50’个产品的情况下，仍然有‘100’个在申报？那是因为没有建立市场的游戏规则，这个规则应该是明确第‘50’个产品的时候就应该淘汰。”
然而，竞争秩序的构建并非一个部门在一朝一夕就能完成，这项系统的工程需要国家各部委共同努力。冯毅更多的考虑是如何依靠法律来平衡创新和可及性。美国的Hatch-Waxman法案授予药品一定的独占期，其中孤儿药7年，新化学实体5年，首个专利挑战成功的仿制药享有180天。“这些都是通过保险精算，并能够补偿药品开发前期的投入。而在国内制定多长的市场独占期也需要考虑目前的创新环境、市场回报等因素。”冯毅说。
“从去年开始的药审改革逐渐让人看到行业更美好的未来，对化学药进行了重新分类，只有满足临床需求的全球新才算是新药，而MAH制度允许个人可以作为新药持有人，更加释放了研发人员的积极性及创新活力，带来的变化是去年开始很多风投更加愿意投给创新药。”米内网总经理张步泳如是说，并将2015年称作中国创新药元年。(陈小娟)