今天新加坡生物技术公司TauRx的阿尔茨海默病（AD）药物LMTX在第一个三期临床试验中错过一级终点。这个试验招募891位中早期AD患者，在标准疗法背景上使用两个剂量的LMTX，另一组使用极低剂量LMTX作为对照。用药15个月后，LMTX和对照组比较并无改善认知功能（ADAS-cog）和生活能力（ADCS-ADL）。但是TauRx发现约15%只使用LMTX 而没有用其它AD药物的患者和对照组比有显着改善，他们已经把另一个正在进行的三期试验临床终点改成单独使用LMTX。TauRx认为如果这个试验也显示LMTX单方可以改善AD症状，LMTX有可能上市用于这个人群。但多数专家认为这是亚组分析，不大可能获得FDA认同。
阿尔茨海默病（AD）是现在威胁人类健康的最主要疾病之一，人口老龄化会令AD很快成为最大的疾病负担，因此也是制药工业最大的金矿之一。AD的病理起因主要有两个假说，一个是粉状蛋白假说、另一个是Tau假说。制药工业已经花费数十亿美元用不同技术降低粉状蛋白，但目前为止没有任何可靠的证据显示清除或抑制粉状蛋白合成可以逆转AD，从多个粉状蛋白抗体到几个分泌酶抑制剂。礼来是这个领域的主要选手， Solanezumab已经把CEO熬退休了也没上市。
现在支持粉状蛋白假说的势力在减弱，而Tau似乎成为了主角。Tau是40年前发现的蛋白，有些痴呆症和Tau变异相关，但AD病人并未发现Tau变异。但AD病人的Tau被过度磷酸化，导致与其它蛋白聚合造成中枢纤维化。而这种纤维强度和AD疾病严重程度正相关，所以Tau成为AD的一个靶点，现在已有Tau疫苗在临床试验中。可见Tau并非比粉状蛋白科学证据更多，只是降低粉状蛋白现在看来无法有效影响AD才令Tau成为下一个希望。
但是现有知识下最有可能的机理和找到AD新药没有任何必然联系，AD可能远远超过现有技术的能力范围。在有机化学最初级的时候William Perkin根据奎宁的分子式推测三个分子甲苯氧化脱水可以得到奎宁的原子组成。现在看用这个方法合成奎宁如同痴人说梦，但当时看是最科学的解决办法。AD治疗可能处在类似阶段，很多专家指出现在我们对AD的理解不足以开始临床试验。不是说没有可能，而是机会太小即使找到个别有效药物投入也超过回报。
临床试验的亚组分析是厂家寻找安慰的常见办法。Solanezumab也是两个三期失败通过亚组分析找到一线希望并开始了第三个三期，几个月前又突然改变试验终点。复杂疾病的进展受多种因素影响，一群病人肯定有恶化快的、也有恶化慢的、也会有个别改善的。如果你想找到病情改善病人的共同特征你总是能找到，有可能是单独用药，也可能都爱看足球，但问题是这是否和用药有关。这是为什么临床试验要有一级、二级终点。LMTX和标准疗法联用无效，而只有单方有效令人生疑。另外改善的病人多来自东欧试验中心，也令人不安，这些地区的数据通常不太可靠。当然LMTX确实有可能有效，但已有证据不足以支持上亿美元的临床试验去验证。