作者 司铁
2016年3月15日，复旦大学与美国HUYA(沪亚)公司在上海达成协议，IDO抑制剂有偿许可给美国HUYA公司。此次许可转让将为复旦大学和杨青教授带来6500万美元的收益。2017年9月信达生物以4.57亿美元另加销售提成的方式，获得中科院上海有机所研发的肿瘤免疫靶向小分子抑制剂IDO的全球独家开发许可权。
IDO抑制剂的价格随着PD-1单抗的联合用药开始扶摇直上，短短几年之内IDO抑制剂从一个少有人问津的小分子肿瘤药物一跃成为今天的免疫小分子领域中的当红炸子鸡。
IDO小分子抑制剂全名为“吲哚胺2,3-双加氧酶”。肿瘤细胞通过该酶将体内的色氨酸代谢生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸则会抑制免疫T细胞杀伤肿瘤细胞的活性。IDO抑制剂和PD-1单抗相辅相成，为肿瘤免疫领域建功立业。
其实，IDO抑制剂广义来说可以算得上是肿瘤代谢药物。
无独有偶，2017年8月1日美国FDA批准了Agios公司的IDH2抑制剂(商品名为Enasidenib)用于急性骨髓性白血病。23%的病人有响应，中位持续时间高达8.2个月，每个月治疗费用高达25000美元。自从09年该药物首次被合成出来，13年迅速进入临床试验，4年后以迅雷不及掩耳之势被批准上市。凭借短短8年的研发时间也和诺华格列卫(伊马替尼)、辉瑞赛可瑞(克唑替尼)、强生/武田万珂(硼替佐米)并称为四大肿瘤传奇药物，一时间在学术界广为人知。
作为三羧酸循环中的限速酶，IDH催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO2，为细胞新陈代谢提供能量ATP和生物合成的前提物质。肿瘤细胞会发生IDH功能性获得突变，进一步将生成的α-酮戊二酸(α-KG)代谢生成2-羟基戊二酸(2-HG)，导致DNA甲基化进而引起某些抑癌基因的沉默。
正是由于肿瘤代谢和肿瘤免疫、肿瘤表观遗传千丝万缕的联系，最新靶向肿瘤代谢药物才得以从第一代嘌呤等竞争性代谢药物(选择性差毒性大)中脱颖而出，杀个回马枪重新成为了肿瘤药物的中流砥柱。下面我们来看看最新肿瘤代谢药物的研究进展吧!
肿瘤免疫代谢药物
某些氨基酸、生理活性物质的代谢物在肿瘤微环境中会对于免疫细胞具有抑制作用，肿瘤细胞过表达这些氨基酸代谢酶得以逃脱免疫系统的监视。代表性药物：吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂、精氨酸抑制剂……
肿瘤细胞通过该上调IDO的活性将体内的色氨酸代谢生成犬尿氨酸。而生成的犬尿氨酸则会抑制免疫T细胞杀伤肿瘤细胞的活性。从此之外半胱氨酸，谷氨酰胺，苯丙氨酸，色氨酸和精氨酸在免疫调节中的作用对癌症影响较大，特别是T细胞增殖和活化。
这些氨基酸代谢药物通过解除相应代谢物对于免疫细胞的抑制作用，得以发挥杀伤肿瘤作用。不过这些药物一般都是和PD-1单抗联合用药，抱肿瘤免疫这条大腿、加强免疫作用也是肿瘤代谢药物的大势所趋。
肿瘤代谢和表观遗传
细胞代谢和表观遗传之间存在着很大关联，细胞DNA甲基化和组蛋白乙酰化等可以导致某些抑癌基因的沉默，让肿瘤细胞快速增殖。乙酰辅酶A和SAM分别作为乙酰基和甲基的供体，在营养物质代谢的条件前提下调节组蛋白修饰，α-酮戊二酸(α-KG)为底物的双加氧酶家族同时也参与DNA去甲基化的过程。代表药物：IDH抑制剂。
IDH全称为异柠檬酸脱氢酶，是三羧酸循环中关键的代谢酶，把异柠檬酸代谢生成α-酮戊二酸和NADPH。它在癌症(神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、AML为代表)中的突变体还会将α-酮戊二酸转化为2-HG。
2-HG的积累会抑制人体细胞内多种生物活性酶，如α-KG依赖性的双加氧酶。α-KG通过酮基端的两个氧原子与二价铁离子结合以及羧基端的两个氧原子与双加氧酶的残基结合，从而结合到双加氧酶的活性中心。NADPH作为体内还原性氢的供体一方面参与细胞抵御氧化胁迫反应，另一方面还参与不饱和脂肪酸的氧化过程。
肿瘤细胞中的IDH酶会发生获得功能性突变，额外将α-KG生成2-羟基戊二酸(2-HG)。而2-HG可以和α-KG竞争性结合双加氧酶，导致DNA甲基化。IDH突变后也可以稳定HIF-1a水平，诱导参与血管生成、介导肿瘤细胞的逃逸、转移过程。
由于肿瘤IDH“骨骼惊奇”的特质：获得功能性突变，只在肿瘤细胞中突变和突变后与表观遗传、多个肿瘤发生过程相关联，得以让IDH2抑制剂在短短八年时间上市。而Agios公司的IDH1目前也已经进入临床I/II试验。
细胞能量代谢、大分子合成
肿瘤细胞大量增殖需要大量ATP、氨基酸和核苷酸得以维持，同时代谢过程中又会生成很多活性氧自由基(ROS)，需要提高谷胱甘肽(GSH)水平以免细胞遭受ROS损伤。相对于正常细胞的氧化磷酸化，往往肿瘤细胞要“独辟蹊径”进化出一套复杂的代谢系统维持后方的战力补给。当然这其中还涉及到了很多代谢通路(如HIF1-α、c-myc、ras、IGF-1和PI3K/Akt/mTOR等因子)的激活和抑制，让肿瘤细胞能量代谢有条不紊进行下去。
肿瘤细胞往往依赖糖酵解、谷氨酰胺回路代谢、磷酸戊糖途径等途径来弥补ATP和碳源。这些和正常细胞迥异的代谢方式可以成为开发肿瘤代谢的靶点。代表靶点：谷氨酰胺(Glutaminase1)抑制剂、丙酮酸激酶2抑制剂(PKM2)、脂肪酸合酶……
肿瘤细胞对两种营养物质特别上瘾，它们分别是葡萄糖和谷氨酰胺。谷氨酰胺是人体含量最丰富的循环性氨基酸，谷氨酰胺经过代谢可以转化为α-酮戊二酸，α-酮戊二酸是Krebs循环的中间产物。Krebs循环不仅细胞提供ATP，还为大分子合成提供前体物质，例如为糖异生提供苹果酸、为氧化磷酸化提供NADH、为亚铁血红素合成提供琥珀酰CoA。其中，回补反应(anapleurotic reactions)是Krebs循环正常进行所必需的。尽管正常细胞很少动用谷氨酰胺进行代谢，但是肿瘤却可以将谷氨酰胺代谢相关的中间产物回补进入Krebs循环。此外，谷氨酰胺还是还原性谷胱甘肽(GSH)的前体。
最近研究也发现，谷氨酰胺抑制剂还可以提高肿瘤微环境中的氨基酸水平，从而为免疫细胞提供养料，提高免疫细胞活性。Calithera的谷氨酰胺酶-1的抑制剂CB-839也正在和百时美施贵宝公司的以PD-1为靶点的Nivolumab进行黑色素瘤与非小细胞癌的临床I/II试验。
由于肿瘤细胞往往和正常细胞享有相同的代谢途径，只是正常细胞更多依赖于氧化磷酸化，肿瘤细胞更青睐糖酵解、谷氨酰胺回路补充等途径。针对于这些能量代谢和大分子合成的靶点安全窗相对交窄。而像IDH这种功能性突变的靶点不多见，因此肿瘤代谢和免疫相结合的靶点是未来肿瘤靶向代谢研发最为重要的方向。
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