CAR-T疗法无疑是2017年肿瘤疗法领域的新星。诺华公司Kymriah疗法以及Kite公司Yescarta疗法的先后获批更是让全球医药界掀起了一股CAR-T疗法的风潮。不过，在诺华和Kite春风得意的同时，人们很难不注意到昔日CAR-T疗法三驾马车之一的Juno公司。Juno公司曾经经常作为诺华和Kite公司的强有力竞争者出现在新闻头条上。
公司的CMO Mark Gilbert在本周的肿瘤免疫疗法学会上宣布，公司已经吸取了此前在JCAR015上的教训，努力将JCAR017打造成为更安全、更有效的CAR-T疗法，同时也在努力推进JCAR017的上市计划。
事实上，Juno公司的惨痛教训也为CAR-T疗法的开发者们敲响了警钟。起初当有两名患者出现脑水肿死亡后，虽然Juno立刻终止了临床研究，但随后FDA就再次对这一研究亮起了绿灯，研究人员此后将原因归结为氟达拉滨的使用。然而随着治疗剂量的提升，又有三名患者因同样的神经毒性反应出现死亡，迫使Juno当机立断放弃了JCAR015的研发并开始深入探讨造成CAR-T毒副作用的原因。
Gilbert表示，患者体内更高水平的IL-15刺激CAR-T细胞数量过早达到峰值是毒副作用的根本原因。在Juno的案例中，由于环磷酰胺和氟达拉滨的联用导致患者甚至还未接受CAR-T细胞的回输时就已经出现IL-15水平升高的现象。理想状况下，CAR-T细胞增殖峰值在11、12以及14天疗效最好。但在临床中，有些患者在接受治疗的第七天就已经提前初现。
在历经两次临床试验暂停、造成5名病人死亡后，Juno最终宣布放弃其以CD28为共刺激结构域的CAR-T产品（CD28zCAR）JCAR015，转而重点发展同样为CD19靶点、以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T产品（4-1BBzCAR）JCAR017。行业专家认为，Juno此次决定标志细胞治疗行业未来将加速淘汰CD28zCAR，全面转向4-1BBzCAR。
不过，这并不是Juno公司在CAR-T疗法改进的全部努力。公司希望进一步考虑接受CAR-T治疗患者自身的特点以进一步完善新疗法。例如公司在开发中将考虑患者的肿瘤类型、年龄以及患者抗原特点等因素。Gilbert表示有一些患者的疾病特点可能会提升CAR-T细胞过快增殖的风险。
Juno公司的这些经验能否帮助公司弯道超车，还需要等待时间来检验。此外，随着人们对CAR-T疗法认识的深入，一些公司也在尝试开辟新的思路。例如Cellectis公司就希望开发出一种异体CAR-T疗法产品以推广CAR-T的应用范围。（新浪医药编译/羊药师）
文章参考来源：Juno uses lethal neurotox lessons to guide Goldilocks formula for its next-gen CAR-T