癌细胞为啥生存力强？其中一个原因在于它的多变。无论我们使用化疗、靶向疗法、还是免疫疗法，肿瘤缩小可能都只是临时的。一旦癌细胞了解了医生们的套路，就会见招拆招，产生新的耐药突变，然后卷土重来。
▲本研究的负责人Vadim Backman教授带来了一项全新的抗癌思路（图片来源：美国西北大学官方网站）
针对这一现象，许多科学家都在试图研发新药，为人类带来更多的抗癌武器，以图一举将癌细胞彻底歼灭。然而，美国西北大学（Northwestern University）的Vadim Backman教授却心生出一个与众不同的想法。在他看来，为了应对癌细胞突变而开发不同的药物是舍本逐末。既然癌症难治的根源是细胞突变，我们为什么不直接抑制细胞突变呢？今日，《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》刊登了他的最新发现。
有意思的是，Backman教授任职于工程系，这也让他从一个更宏观的角度去思考细胞突变这件事儿，而不是像分子生物学家那样尽力阐明背后的机理。他和团队首先对癌细胞进行观察，了解那些容易突变和不容易突变的细胞，各自具有什么样的特点。
利用成像、模拟、系统建模、以及体内实验等一系列技术，研究人员们意识到，细胞中染色质的压缩状态和癌细胞的生存力有关。染色质是DNA和蛋白质形成的复合物，也是染色体的结构基础：一个细胞内的DNA长度可达2米，想要把它装进细胞，就需要一系列的压缩。Backman教授的团队发现，染色质被压缩得越紧实，癌细胞就越容易死于抗癌疗法；相反，如果细胞的染色质显得松松散散，它们就越有可能生存下来。
▲化疗会让部分癌细胞的染色质变得松散，给它们应对的机会（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）
“只要看一眼细胞内染色质的结构，我们就能预测这个细胞是否能活下来，” Backman教授说道：“有正常染色质结构的细胞无法对抗癌疗法做出回应，所以它们会死掉。它们不会在基因组里寻找耐药机制，所以不会产生抵抗。”
一种崭新的抗癌思路应运而生——如果我们能把松散的癌细胞染色质给“压紧实”，或许就能防止癌细胞产生新突变，让它们死亡。顺着这个思路，研究人员们找到了两款能影响染色质空间排列的药物Celecoxib和Digoxin。这两款药物都已经得到了美国FDA的批准，用于治疗关节炎和心脏病。不过FDA也指出，它们都有影响染色质压缩密度的副作用。
甲之蜜糖，乙之砒霜。Backman教授看中的恰恰是这两种药的“副作用”。为了验证它们的治疗潜力，科学家们先用化疗的方法处理了多种癌细胞，再在培养基里添加了这两种药物。如果他们的设想有效，原本治疗关节炎和心脏病的分子，有望抑制癌细胞在化疗后的耐药性。
▲两种现成的药物成功“压缩”了染色质（图片来源：《Nature Biomedical Engineering》）
结果好得惊人！“在2-3天里，几乎所有的癌细胞都死了，这是因为它们无法对化疗做出回应，” Backman教授说：“这两种化合物并没有杀死细胞。他们只是对染色质进行了结构调整。这抑制了癌细胞演化和适应的能力，这是他们的死穴。”
当然，细胞培养基和人体之间有着许多区别。培养基中近乎100%的抗癌效果，不代表这些分子在人体内也有效。“你永远不知道人体内的环境会如何影响癌症，或是带来什么无法预见的副作用，” Backman教授评论道：“但我们在7种不同的癌细胞里都看到了同样的结果，这非常有潜力。”
研究人员计划进一步验证这个思路的临床应用潜力。正如他们所做的类比，改变遗传信息是永久性的，而改变染色质的结构就好像是安装电脑上的软件，是可逆的，它用起来也更安全。未来，我们期待这款“抗癌软件”能给我们带来更多惊喜！
原标题：癌细胞容易突变的生物学难题，竟被这名工程师找到了破解之道！
参考资料：
[1] Macrogenomic engineering via modulation of the scaling of chromatin packing density
[2] New Research Targets Cancer’s ‘Achilles’ Heel’