卡格列净（Canagliflozin）、达格列净（Dapagliflozin）与恩格列净（Empagliflozin）是目前全球范围内上市的三种钠-葡萄糖同向转运体-2（SGLT-2）抑制剂类降糖药，该类药物通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收而降低血液中的葡萄糖水平，达到治疗2型糖尿病的作用。此外，该类药物又因不依赖胰岛素的分泌与作用水平，对各阶段的2型糖尿病均有治疗效果。
阿斯利康（AZD）与百时美施贵宝（BMS）的达格列净虽然早于卡格列净在欧洲上市，也早于卡格列净启动NDA的申报工作，但FDA于2012年1月要求AZD与BMS补充相关的临床试验数据，从而使达格列净失去了美国SGLT-2市场首入者的地位及优势，并将之拱手让给了强生制药的卡格列净。卡格列净也不负重望，于2013年成功上市。其单方（商品名：Invokana）及其与二甲双胍的复方制剂（商品名：Invokamet）在2015年即实现了重磅炸弹级别的销售额（13.08亿元）。
然而2016年以来，卡格列净不仅未保持已有的增长势头，反而连续受挫（图1）。另据强生制药于2017年11月初发表的本年第3季度10-Q报告，卡格列净（包括单方与复方）在2017年第3季度与前3季度总销售额分别为2.65亿美元与8.44亿美元，较2016年同期分别下降19.21%与18.53%，其中2017年第3季度的销售额已被达格列净所赶超。
此外，虽然勃林格殷格翰暂时未在其财务报告中披露与恩格列净销售额有关的信息，但有数据显示，2016年恩格列净系列产品的销售额达8.59亿美元，同比增长162.96%，今年有望突破10亿美元大关。
图1 2015年至今各季度的卡格列净与达格列净销售额
数据来源：强生公司与AZD的各季度财务报告/报表
卡格列净（Canagliflozin）
强生公司在其2017年第3季度的10-Q报表中将卡格列净销售额的下滑原因归结为价格的持续走低与竞品带来的压力。但2017年前3季度的10-Q报表连续披露了与卡格列净所致损伤相关的法律诉讼，诉讼内容包括卡格列净所致肾脏损伤、酮酸中毒与截肢。诉讼数量较第2季度增加300件，共计1100件。如果上述诉讼无法得到妥善解决，则可能会影响卡格列净的销售额。
虽然诉讼压力巨大，但FDA依然在今年2月批准卡格列净在其说明中添加与二甲双胍+西格列汀联合用药的有效性信息。此外，今年 6月公布的CANVAS大规模临床试验证实了卡格列净可显着降低2型糖尿病患者的心血管疾病风险。这些消息都为卡格列净扭转不利的市场局面提供了动力。
除开致损诉讼外，强生公司还在其10-Q报表中披露，自2017年7月以来，该公司针对多家在卡格列净专利到期前即提交ANDA的仿制药生产商提出了专利侵权诉讼，被诉对象包括Apotec、Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.、Sandoz与Teva在内的10余家仿制药生产商。仿制药厂家的虎视眈眈对强生公司来说不是好事，但也从侧面证实了卡格列净的市场价值。
在中国，卡格列净已经完成了上市前临床试验，并已递交上市申请（JXHS1600054与JXHS1600055），而卡格列净与达格列净的儿童临床试验申请也于2017年9月28日被CDE纳入优先审评。
但卡格列净在中国的发展也不是一帆风顺，其专利保护壁垒构筑与维护就屡屡受挫。首先化合专利申请CN 200480022007.8被驳回，而晶型专利CN 200780043154.7于2015年3月被宣告无效。不过，化合物与晶型专利尚有多项分案申请处于实质审查阶段，而晶型专利原案在国家知识产权局登记的法律状态仍然是“授权”，说明专利申请人（田边三菱制药）已经提出了上诉。
截止2017年11月底，共有30余家国内企业获得了卡格列净的临床试验许可，然而只有江苏豪森药业集团有限公司在药物临床试验登记与信息公示平台上公示了相关临床试验，登记号为CTR20170659，首次公示信息日期为2017年11月3日。
达格列净（Dapagliflozin）
阿斯利康的达格列净先后于2012年与2014年在欧洲与美国上市，其销售额在2015年仅为4.92亿美元。然而2016年以来，在卡格列净销售额出现下滑的同时，达格列净的销售额却保持了良好的增长势头，两者差距逐渐缩小。2017年第3季度，达格列净以2.85亿美元的全球销售额赶超卡格列净，改写了SGLT-2市场的竞争格局（图1）。
在新兴市场，达格列净2017年前3季度的销售额为1.60亿美元，同比增长74%，这意味着达格列净顺利进入更多国家及地区市场。2017年3月，达格列净单方成为首个在中国上市的SGLT-2抑制剂类降糖药，商品名Forxiga（安达唐）。截至发稿之日，达格列净片已在黑龙江与重庆两地中标，中标价约为16元/片。
在美国，达格列净2017年前3季度的销售额为3.39亿美元，同比增长4%。此前，阿斯利康为了推广达格列净，针对低收入或无医保的人群开展了可“可支付项目”（affordability programmes），从而影响了达格列净的销售额增长速度。2017年第3季度，阿斯利康对该项目的具体细节进行了调整，因此达格列净的增长率有所复苏。此外，CANVAS试验结果的公布，也验证了SGLT-2抑制剂在降低2型糖尿病患者的心血管疾病风险中所潜在的作用，从而使得SGLT-2抑制剂可以不断抢食其他类别降糖药的市场份额。
在欧洲，达格列净2017年前3季度的销售额为1.71亿美元，同比增长26%，在同类产品中销售额最高。在日本，达格列净2017年前三季度的销售额为3100万美元（归合作方小野制药）。
就其心血管作用而言，评价达格列净降低2型糖尿病患者心血管风险的国际多中心DELARE临床试验尚在进行中（包括中国的CTR20150102），预期将于2018年下半年获得完全的分析结果。达格列净在1型糖尿病治疗中潜在的作用也格外引人瞩目。
达格列净的化合物中国专利CN03811353.8与药用丙二醇水合物晶型中国专利CN200780024135.X分别将于2023年5月与2027年6月到期，尽管如此，已有20余家国内企业获得了达格列净的中国临床试验许可，但无国内企业公示临床试验信息。
恩格列净（Empagliflozin）
恩格列净是勃林格殷格翰公司与礼来公司合作开发并生产销售的新型SGLT-2抑制剂，也是首个以及唯一个获FDA批准可降低2型糖尿病患者心血管疾病风险的口服降糖药。虽然勃林格殷格翰公司未在其财务报告中披露与恩格列净相关的市场数据，但礼来公司的2017年第3季度10-Q报表指出，2017年第3季度与前3季度，恩格列净系列产品的销售额分别为1.27亿美元与3.04亿美元，分别较2016年同期增长167.79%与141.89%。
恩格列净化合物中国专利CN201310414119.9与药用晶型中国专利CN200680011591.6分别将于2025年3月与2026年5月到期。勃林格殷格翰与30余家国内企业获得了恩格列净在中国的临床试验许可，但仅有勃林格殷格翰进入了临床试验公示阶段。
总结
SGLT-2抑制剂类降糖药通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，降低血浆内的葡萄糖水平，从而实现控制血糖的目的。虽然这一特殊的作用机制会使SGLT-2抑制剂引发生殖泌尿道感染、酮酸中毒与截肢等特有的不良反应，但严重不良反应较为罕见，而其低血糖的发病率低于其他降糖药。此外，抑制葡萄糖的重吸收，也使SGLT-2抑制剂在控制2型糖尿病患者血糖的同时降低其体重，并改善诸多2型糖尿病相关的风险因子。而卡格列净、达格列净与恩格列净在上市后不久即被英国临床优化研究院（NICE）纳入2型糖尿病的治疗指南，这是对该类药物良好的成本-效益特征的充分肯定。
FDA批准的首个SGLT-2抑制剂卡格列净在上市后第2年即实现了10亿美元的销售额，然而2016与2017年的销售额持续走低，很有可能被达格列净与恩格列净所赶超。但其有效性在多项大规模临床试验中得到了充分验证，而临床应用中发现的不良反应也为达格列净与恩格列净的临床用药监测及以后续新型SGLT-2抑制剂的开发提供了宝贵的经验。至于以后能否扭转不利的市场局面，就取决于强生公司采用的销售策略与后续临床试验的数据支持了。
主要参考文献：
[1] 相关公司的财务报表/报告
[2] Deeks ED, Scheen AJ. Canagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Sep;77(14):1577-1592.
[3] Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D, Thorén F, Xu J, Langkilde AM; DEPICT-1 Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Nov;5(11):864-876.
附表1 已上市的SGLT-2抑制剂类降糖药
附表2 已经进入Ⅲ期临床试验的SGLT-2抑制剂
作者简介
向飞，中山万汉制药有限公司信息部经理，长期从事药学信息调研工作，擅长药物药理毒理、临床试验文献的翻译与整理，药物专利检索与分析以及国外制药公司财务报告的分析。