前言
申办者向美国食品药品监督管理局（FDA）药品审评和研究中心（CDER）递交药物生物等效性（BE）研究，以支持简化新药申请（ANDAs）和批准后补充申请。为了保证仿制药与相应的参比制剂（RLD）在治疗方面等效，仿制药必须与参比制剂药学等效和生物等效。
生物等效性定义为：在合理设计的研究中，药学等效制剂或可替换药物在相似条件下以相同摩尔剂量给药后，其活性成分或活性分子到达药物作用部位时的速度和程度没有显著性差异。有多种体内和体外的方法验证生物等效性。其中，体内药代动力学生物等效性研究是最常用的比较受试制剂与参比制剂的系统暴露特征的方法。ANDA生物等效性申报资料中，包含了四个主要的研究报告：生物分析方法、临床研究报告、统计分析和体外溶出试验。在生物等效性研究结果的审评过程中，相关的缺陷会被指出并建议申办者更正。如果在生物等效性研究审评过程中发现有任何真实信息显示存在学术行为不端、严重违反受试者保护或者影响生物等效性数据的，FDA审评员将会要求FDA科学调查办公室（OSI）对生物等效性研究的溶出、分析和/或临床机构实施“有因”检查。应此要求，OSI将会安排日程对有违规嫌疑的机构进行检查。OSI实施检查是为了保证人类受试者的权利、安全及权益能够得到保护，并核查生物等效性研究是否符合美国联邦法规（CFR）第21章第320节生物利用度与生物等效性的要求。此程序有助于保证递交给FDA的生物等效性研究资料的完整性和可靠性。
本研究的目的是为了探讨FDA对仿制药生物等效性研究工作涉及的临床、分析及溶出研究单位实施“有因”检查的最常见原因，并且对此类检查的结果进行汇总。我们期望通过发表本研究中列出的问题，会有助于制药企业发现仿制药生物等效性研究不合规的根本原因，以避免此类问题再次发生，从而促进仅仅高质量的、安全的、有效的仿制药获得批准。
方法
通过对FDA内部数据库的检索，确定了从2003年1月至2011年12月（共9年）进行的与ANDA生物等效性研究相关的“有因”检查的原因。这些申请包含了包括固体口服制剂、药物透皮递释系统、咀嚼药物及口服混悬剂或肠外给药制剂等多种剂型的生物等效性试验。并按照以下方面对“有因”检查进行分析：（1）检查的原因分类；（2）被检查单位的类型，如临床、分析及溶出研究单位；（3）每年要求的检查次数，以及（4）检查结果。
要求实施“有因”检查的常见原因按下列标准进行分类（表1）：
2.1数据可靠性和有效性问题
此类型问题可进一步细分为以下具体原因（表2）：
a.要求实施检查以确保数据的准确性：怀疑研究结果存在偏倚，可能会导致生物等效性结论无效。
b.申办者递交的信息与FDA获得的其他信息存在分歧：FDA审评员发现公司递交的生物等效性研究结果与FDA获得的其他数据（如药代动力学参数或溶出结果）相比较时，存在显著性差异，并且此类差异并不合理。
c.研究方案偏离：公司没有保证研究按照研究计划执行。
d.方法验证不充分：研究缺乏足够的验证研究数据，例如没有进行交叉验证研究。
e.递交的信息不一致或相互矛盾：审评员发现公司报告中存在无法解释的不一致之处。
2.2再分析的样本量过多
在生物等效性研究中，样本进行再分析的比例很高，并且申请人无法提供令人信服的依据支持再分析的合理性。
2.3被检查单位此前有不良检查记录
此前对该单位检查时发现在该单位进行的研究存在数据可靠性方面的问题。要求此次检查的目的是确定正在审评的在该单位进行的研究是否也采用了类似的不规范研究操作。
2.4文件不完整
公司并没有保留足够的、准确的对确定生物等效性至关重要的文件。
2.5研究设计与实施不当
此类型的实例包括：再次给药研究中对照受试者样本量不足或者分析研究中质控浓度的选择不当。
2.6“其他”
不属于上述列出类型的其他缺陷。例如：与出现严重不良事件和/或研究验证方面的问题。
表1.FDA从2003到2011年要求实施“有因”检查的原因分类
表2.数据可靠性与有效性问题方面的具体原因