题记
17伊始，亲人患病，多方求医，终确病症；随即住院治疗，与病魔相抗；期间，职业使然，偶看label，遂发现医者之处方与药品之说明略有出入；秉持对医者之尊重，及对己之疑惑，故翻看内外之paper，终了解医者之处方合情合理，但却又未尽完美，故整理此稿，简要科普“进退两难、境遇尴尬的超药品说明书用药~即off-label use”。
先看看药品说明书的局限性
药品说明书，作为保证患者安全用药的重要文书，同时也是评价用药是否得当的重要依据，体现了药品生产者对患者的一种承诺。《药品管理法》第五十四条明确规定了药品说明书所应该包括的内容，如药品的成分、规格、用法用量、适应证或功能主治、禁忌、不良反应及注意事项等内容，是经国家食品药品监督管理部门审核批准的公开性药品指导文件，是指导临床正确使用药品的技术性资料和法律依据。
药品生产企业理应把说明书写得尽可能详细，适应证、禁忌证等等都要写清楚，且药品生产企业还应不断收集药品的最新信息，及时修改说明书，使之不断完善。但是随着药物产业的商业化，许多厂家为了自身利润的最大化，并不能做到及时修改说明书，许多国内制药企业对药品说明书的重视程度远远不够，积极性很低。虽然药品说明书的项目、内容、书写等均有严格规定，但说明书本身不可避免地会存在缺陷，使其对临床药物治疗的指导作用受到影响。
什么是超药品说明书用药？
超药品说明书用药，又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”，其与不可接受的用法、不合适的用法、未被验证的用法、不正确的用法、违法用法等概念有着本质的区别。对此，最早可追溯到1992年美国医院药师协会(ASHP)对超药品说明书用药(off-label use)的明确定义，即药品使用的适应证、给药方法或剂量在美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药品说明书之外的用法。这个概念包括了年龄、给药途径、给药剂量、给药人群和适应症等超出说明书所规定的。相当一部分的“off-label use”已得到医药同行间的认可，并经过了反复的临床实践验证，其存在具有合理性并被广泛推广，这些用法大多数都是根据临床经验以及大量的文献报道等而被采用的。
当然科学严谨的FDA还通过了有关文件确认了“超药品说明书用药”的合法性并加以限制，其内容包括：①超说明书用药可能是合理的并可能是标准的治疗方案；②药品生产厂商不得主动提供药品在说明书之外的用法的相关资料；③不限制其他组织或机构进行说明书之外用法的研究；④处方者或其他组织机构在临床需要的情况下可以从药品公司获得说明书之外用法的相关资料。
在我国，早在2010年3月广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，首次对“药品未注册用法”(既超药品说明书用药)做出了定义，该《共识》也是我国第一次由专业学/协会发布的涉及“超药品说明书用药”的规范，目的是为临床医生和药师涉及“超药品说明书用药”的诊疗活动提供指导性意见。其规定对“off-label use”的使用必须具备以下条件：①在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；②用药目的不是试验研究；③有合理的医学实践证据；④经医院药事管理与药物治疗学委员会(或药事管理委员会)及伦理委员会批准；⑤保护患者的知情权。
全球“off-label use”现状如何？
《美国医学会会志》披露，在美国，每一年约有40%~60%的处方药被用于“未经FDA批准的用途”。统计显示，在药物治疗中超说明书用药在普通成人用药中占7.5%~40.0%，住院儿科患者中超说明书用药占有50%~90%；一项针对欧洲5个国家儿科病房的调查发现，46%的处方中存在超说明书用药现象；而一项对英国利物浦妇产科医院17000张产前处方的抽样调查显示，75%的处方存在超说明书用药，其中绝大多数被认为是安全的；2013年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组对全国45家医院进行“超说明书用药调查”，结果显示，24家医院填报的1652项超说明书用药涉及了998个药品，超适应证用药的有90.4%，超用药剂量和频率有21.1%，超用药途径有9.3%，超药品的使用人群的有3.9%。
立法方面，全世界目前只有美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本7个国家对于超说明书用药相关问题进行了立法，除印度禁止超说明书用药外，其余6国均允许合理的超说明书用药，但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。美国FDA、英国HMRA、德国联邦药品法、意大利、荷兰MEB、澳大利亚、新西兰、日本、南非及中国广东省药学会等10个国家或地区的政府部门或学术组织发布了与超药品说明书用药的相关指南或建议。
为什么会产生“off-label use”？
疾病治疗的需要
临床医学在探索、发现中不断前进，其发展对治疗药物提出新的需求：要么开发新的药物；要么在已有药物中发现新的用途。对于后者，超说明书用药将不可避免，这也在某种程度上促进了临床药学的发展。
药品上市前临床研究的局限性
药品上市前临床试验存在病例数少、研究时间短、研究目的单一，并未涵盖大多临床存在的具体患者多种疾病或者症状共存的情况、严格控制受试者的入组标准和排除标准、对联合用药的研究多半是根据文献或者经验的把握，难以准确了解药物的相互作用等问题，使得上市药品的安全性、有效性、信息并不完善。
说明书剂量的模糊性
在药品说明书剂量的模糊性上，儿童用药是重灾区。由于临床研究少，造成儿童用药剂量不科学。很多中成药药品说明书中没有儿童剂量的说明或对于两岁以下儿童往往没有任何说明，或者对剂量的说明模糊不清，如“酌情减量”“请遵医嘱”。化学药的药品说明书中也常常看到“儿童酌减”、“请遵医嘱”或“儿童在医生指导下服用”在临床实际中没有任何意义的说明。医师只能凭经验用药，或者在成人剂量基础上进行折算。但有时按照说明书计算出来的剂量都可能存在错误。
说明书的滞后性
医药学学科是实践科学，而药品说明书总是滞后于医药学的实践和发展，以至于药品说明书的内容具有滞后性和不完整性的特点。随着药品上市，临床用药经验的积累，药品说明书的内容也需要更新。虽然世界很多国家的相关法律法规都要求制药公司为其药品的上市及上市后提供安全性和有效性数据，但是这些数据的得出、审查、确认和核准需要花费大量的时间和金钱，以上原因一定程度上导致了我国药品说明书的滞后。
企业扩大宣传
有些制药企业为说明其药品的优势，为其产品寻找市场，向医师宣传药品说明书之外的用法而不加说明，夸大其药品的治疗作用，导致医护人员获得错误的药品信息。
医生诚信缺失
如果医生没有责任感，以追求经济利益为中心，大处方用药、非适应症用药、不合理用药，那么其诚信将会丢失，患者对医师的信任度也将下降，对医生和患者都将产生不利的影响。
“off-label use”会引发什么问题？
伦理道德问题
医患间应行为互动，医生尊重患者人格，坚持对疾病治疗有利原则，坚持知情同意原则，这意味着医生可以在最大利于患者疾病治疗时选择自己的治疗方案，其中就包括超药品说明书用药。然而，医生具有告知的义务且患者具有知情同意的权益，也就是说医生在选择新的治疗方案的同时应该将治疗的内容告知患者(如病情、诊疗方案、预后及可能出现的危害等)，要让病人在权衡利弊后，对医务人员所拟定的诊疗方案作出同意或否定。如果医生选择“off-labe use”，那么就应该保证患者获得的利益大于危害，并让患者知情同意。
医疗事故诉讼
虽然，临床实践中超说明书用药的现象十分普遍，很多药品上市后若要再扩大用药领域，可能都会经历这么一个尴尬的阶段。这是一种探索，但从法律角度看这种做法毕竟是不当的。因为药品说明书是通过国家有关行政管理部门批准，具有法律效力的文件，如果不与《中华人民共和国药典》及其相关文件冲突，则必须依照执行。如果超药品说明书用药一旦被患者起诉，医师又不能证明用药后发生的不良反应与该药无关时，医师的医疗行为就属于违反医疗常规，属于医疗事故，是不受法律保护的，医师难辞其咎。所以医师在超说明书用药的时候，虽然大多数情况都是合理的，但是风险是十分大的。一旦出现副作用，医师很可能身陷囹圄。作为医务人员，除了尽力为患者服务之外，还应该学会保护自己，不能随意超说明书用药。
超药品说明书用药引发药品报销问题
随着“off-label use”的广泛使用，以及日益增长的卫生保健费用，“超说明书用药”能否报销成为一个突出的问题。目前对超说明书用药是否纳入保险支付范围还存在较大争议。明确规定超说明书用药保险支付相关问题的国家共4个，除日本明确不予以报销外，美国、德国和意大利均对超说明书有不同范围的报销。在我国，医保部门是严格按照药品说明书来审核医生的用药，对于超说明书用药，医保部门是拒付的。
哪些药物常被“off-label use”？
广东药学会2016年发布的超药品说明书用药目录显示常用于off-label use药品品种如下(不同药物可能存在多个剂型)：环孢素A、甲氨蝶呤、利妥昔单抗、沙利度胺、二甲双胍、吉西他滨、来曲唑、米索前列醇、艾司西酞普兰、奥氮平、氟西汀、利培酮、硝苯地平、氯沙坦、西格列汀、螺内酯、咪喹莫特、利伐沙班、巴利昔单抗、普瑞巴林、度洛西汀、多西他赛、硫唑嘌呤、万古霉素、西地那非、氨溴索、贝伐珠单抗、培美曲塞二钠、吉西他滨、伐地那非、厄洛替尼、琥珀酸普芦卡必利、吉非替尼、英夫利昔单抗、氟尿嘧啶、卡铂、阿立哌唑、阿司匹林、奥沙利铂、喹硫平、利培酮、地塞米松、吡格列酮、溴隐亭、A型肉毒毒素、唑来膦酸、特立帕肽、他达拉非、坎地沙坦酯、缬沙坦、马来酸依那普利、布地奈德/福莫特罗、普萘洛尔、紫杉醇、硼替佐米、西妥昔单抗、奈达铂、索拉非尼、替吉奥、替莫唑胺、文拉法辛、帕罗西汀、维格列汀、伊立替康、右丙亚胺针、氯吡格雷、氯米芬、罗格列酮、米非司酮、泼尼松、依维莫司。
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