大麻在医药上已经应用了数千年，它也是当今西方社会滥用最多的成瘾性药物。大麻的活性化合物是大麻素。大麻素对生物制药行业来说并不新鲜。大约二十年前就批准了第一种大麻素药物。但目前为止，只有4种针对脑大麻素受体的药物上市，针对与癌症，神经性疼痛，化疗引起的恶心和呕吐（CINV）或恶病质等少数适应症。
大麻素是一类化学多样化合物，它通过与细胞中的大麻素受体结合，改变大脑中神经递质释放。这些受体蛋白质的配体包括内源性大麻素（动物体内天然产生），植物类大麻素（在大麻和一些其他植物中发现）和合成大麻素（人造物）制成。大麻中主要的精神活性化合物是四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）。目前至少有113种大麻素从大麻中分离成功，它们具有不同的效果。
▲6种主要的大麻提取物及其药效学作用（图片来源：Nemus Bioscience）
大麻素特异性地通过大麻素受体1（CB1）或2（CB2）起作用。这些受体遍及全身并参与许多生理过程。大麻素可以具体影响免疫系统，神经系统和身体其他器官。CB1受体是G蛋白偶联的跨膜受体蛋白，主要在大脑中表达，可介导大麻素的神经活性。在基底神经节，海马，小脑和皮质结构中均发现高水平的CB1受体。CB2在免疫细胞中高度表达，其生物学功能尚不清楚。但是，已知阿茨海默病（AD）中的老年斑表达大麻素受体CB1和CB2。今年，来自上海科技大学iHuman研究所的团队在《自然》杂志发文，成功解析了人源大麻素受体CB1与激动剂——四氢大麻酚（THC）类似物复合物的三维精细结构，揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制。
▲非精神类大麻素的药效机制（图片来源：Nemus Bioscience）
尽管由于监管和合法化等原因，大麻素药物批准和商业化的道路并不容易。本文对全球进行大麻素药物研发的公司及其管线进行深度盘点。从数据中可见，目前有3种新药已经进展到3期临床，还有2个新药处于早期到中期临床研究，近70个新药在临床前研发阶段。在全球医用大麻研发格局中，既有GW Pharmaceuticals和Insys这样专注研发口服THC分子的公司，也有不少像Zynerba和Nemus这样的公司正在利用生物工程技术生产大麻素，以获得更优化的给药途径，使得在治疗窗口内能够更稳定地保持血药浓度。
1、GW Pharmaceuticals
英国GW制药公司是植物源性大麻素治疗产品研发领域的全球领导者之一，该公司的大麻提取物Sativex（nabiximols）是一种口腔喷雾制剂，用于缓解神经性疼痛，痉挛状态，膀胱过度活动症和其他多发性硬化症状，已经在美国之外的16个国家获得批准。其主要活性大麻素成分是大麻素：四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）。GW公司最主要的实验性药物Epidiolex是纯植物来源的CBD口服制剂，去年在治疗耐药性Lennox-Gastaut综合征（LGS，一种罕见的儿童期发作的癫痫）的两个关键3期试验中达到主要终点。Epidiolex已获得欧洲药品管理局（EMA）授予的孤儿药资格，包括LGS和Dravet综合征（DS，一种罕见癫痫病）。而在美国，Epidiolex同样获得FDA授予的4种适应症的孤儿药资格，包括LGS，DS，结节性硬化症（TSC）和婴儿痉挛（IS）。GW预计将在今年向FDA提交Epidiolex在LGS适应症的新药申请（NDA）。此外，GW的研发管线中包括广泛的大麻素候选药物，包括治疗其他神经系统疾病如癫痫和自闭症的大麻素CBDV（GWP-42006），治疗胶质瘤的GWP-42002和GWP-42003。
▲GW公司研发管线（图片来源：GW官网）
2、Insys Therapeutics
美国Insys公司在2012年获得了第一个药物SUBSYS批准，这是一种用于治疗癌症疼痛的芬太尼（fentanyl ）舌下喷雾剂。Insys公司的药物SYNDROS（dronabinol）2016年获得批准，这是第一个也是唯一的FDA批准的液体四氢大麻酚（THC）药物，用于治疗艾滋病患者的体重减轻、化疗引起的恶心和呕吐（CINV）和厌食症。Insys正在开发的还有其他6个候选药物，其中植物提取的大麻二酚（CBD）已进入2期和3期临床，并获得了5种适应症的FDA孤儿药资格，以及癫痫的快速通道资格。
▲Insys公司研发管线（图片来源：Insys官网）
3、Zynerba Pharmaceuticals
Zynerba是一家临床阶段的制药公司，致力开发创新的经皮合成大麻素治疗。公司2015年完成了IPO。Zynerba有2个主要候选药物ZYN002和ZYN001，正在开展5种适应症的临床试验评估。ZYN002是合成的CBD透皮凝胶制剂。2016年2月，美国FDA授予ZYN002用于治疗脆性X综合征（Fragile X Syndrome ）的孤儿药资格。ZYN001是THC的前药，能够通过皮肤透皮输送到循环系统中，2017年上半年启动了ZYN001的1期临床计划。
▲Zynerba公司研发管线(图片来源：Zynerba官网)
4、Corbus Pharmaceuticals
Corbus是一家3期临床阶段的美国制药公司，专注于治疗罕见、慢性和严重炎性和纤维性疾病的新型治疗剂的开发和商业化。该公司主要的候选药物Anabasum是第一个合成口服内源性大麻素类似物，治疗慢性炎症并阻止纤维化过程。目前该药物正在进行4项2期临床试验，适应症包括系统性硬化症，囊性纤维化，皮肌炎和系统性红斑狼疮。今年第4季度，公司计划将anabasum推进3期研究，以支持系统性硬化症的NDA申请，并启动更大更长期的2b期囊性纤维化研究。
▲Corbus公司研发管线(图片来源：Corbus官网)
5、Nemus Bioscience
Nemus公司与密西西比大学（University of Mississippi, UM）合作，拥有十几种在研的大麻素受体的新药。UM是美国联邦政府唯一授权可以进行大麻培育和研究的机构。Memus拥有独特的大麻素（CBD）眼科药物开发平台，研究干眼综合征，青光眼，黄斑变性等眼部疾病的新药。Nemus使用生物工程方法合成大麻素，以确保可靠的药代动力学和生物利用度。Nemus的研发管线主要在临床前阶段。
▲Nemus公司研发管线（图片来源：Nemus官网）
6、InMed Pharmaceuticals
加拿大InMed制药公司从事临床前阶段的大麻素药物研发。该公司主要采用一种高产量生物合成方法，使用大肠杆菌系统生产全部90多种天然存在的大麻素。InMed使用其生物信息学数据库，寻找具体适应症与大麻素候选药物的最佳匹配。公司目前正在开发两种药物：用于治疗表皮松解症的INM-750，用于治疗青光眼的INM-085。
▲Inmed公司研发管线（图片来源：Inmed官网）
7、Vitality Biopharma
美国洛杉矶的Vitality公司专注于开发大麻素前药用于治疗严重神经系统和炎症疾病。前药（prodrug）是药物或化合物，其在给药后在体内转化为药理活性药物。依托专有的糖基化平台，Vitality能够生产和表征超过20种新型大麻素。Vitality已经开发出一类新的大麻素前药（大麻素），可以选择性地将THC和大麻二酚（CBD）输送到胃肠道。该公司的大麻素旨在将其作用限制在胃肠道上，以避免精神活动和不可预见的副作用。近日，Vitality报道了其针对大肠杆菌治疗结肠炎的临床前结果。炎症性肠病临床前模型的结果表明，与安慰剂对照组相比，大麻素与体重减轻，结肠损伤减少，胃肠健康状况有关。
8、Aequus Pharmaceuticals
加拿大Aequus制药公司旨在开发神经病学和精神病学药物，其研发管线中包括旨在治疗癫痫和MS的大麻素透皮制剂剂AQS-1304，目前处于临床前研究阶段。今年初，该公司与加拿大药物研发中心（Canada’s Centre for Drug Research and Development ）进行了广泛的研究合作，以解决医用大麻的安全性和有效性，剂量递送系统的可靠性，真实世界临床结果，医师教育和质量控制等问题。
9、Axim Biotechnologies
Axim专注于基于大麻的药物，营养品和化妆品产品的研究，开发和生产。公司产品包括CanChew®，一种包含50毫克CBD成分的Canchew Plus CBD口香糖。该公司8月初宣布与加拿大不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）达成临床研究协议，对其Canchew Plus CBD进行治疗药物诱发的精神病的试验。另一种MedChew Rx，一种CBD/THC组合的凝胶，正在进行治疗疼痛和与多发性硬化有关的痉挛症的临床试验。
10、Revive Therapeutics
加拿大Revive公司致力于开发潜在药物和基于植物的疗法（如大麻素）。该公司与威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）合作，评估以大麻素为主的新型药物输送技术。今年6月，该公司宣布其针对肝脏疾病的大麻素治疗方案的研究获得积极成果，证明某些大麻素在肝纤维化模型中有效。
▲Revive公司研发管线（图片来源：Revive官网）
参考资料：
[1] Can cannabinoids earn respect? New entrants make their case
[2] GW，Insys ，Nemus，Corbus，Nemus，InMed，Vitality，Awquus，Axim，Revive公司官网
[3] ClinicalTrials.gov
[4] 维基百科