作者： 路人丙
新闻事件
25日，百健宣布其Nav1.7离子通道阻断剂vixotrigine在一个302坐骨神经痛病人参与的二期临床试验中未能达到临床终点，将终止该产品在这个适应症的开发。同一天辉瑞和礼来宣布其NGF抗体Tanezumab在一个骨关节炎三期临床达到所有三个一级临床终点，两个剂量的Tanezumab分别比安慰剂改善0.6和0.8点WOMAC疼痛指数。虽然这个试验达到所有终点，但与安慰剂比改善较小。不仅不如该产品以前的小型临床数据、也不一定优于传统止痛药。
药源解析
NGF是现在最据潜力的非阿片止痛药，用药组只比安慰剂多5%患者达到90%缓解，确实有点令人失望。Tanezumab原来是辉瑞开发、但在早期临床试验中发现有部分患者关节炎迅速恶化，一度被FDA叫停临床试验。当时一个解释是这是因为止痛效果太好所以患者过度使用关节造成，这当然是个乐观的诠释，有更不利的生物学可能性解释这个副作用。后来辉瑞把剂量降低了4倍以规避不良反应，这不可避免地降低了疗效。
Tanezumab在2012年重新开始临床开发，2013年礼来以2亿美元首付、15.8亿里程金获得合作开发权。即使降低了剂量今年7月公布的一个OA三期临床仍有1.5%患者出现急性OA恶化，今天这个试验也有1.3%患者出现这个副作用。OA恶化分为两种，其中一种极其严重，今天公布的数据并未说明多少人发生了这种恶性程度较高的亚型。今年五月再生元的同类药物fasinumab也因为OA恶化停止了高剂量组，此前也有几个类似药物因治疗窗口太小或难以确定而退出了这个领域。
Nav1.7是少数有人体基因学数据支持的止痛靶点，失活变异患者没有痛感、以至于经常受伤影响生活。但这个靶点药物的开发却十分困难，选择性一直是个难题。上周罗氏也宣布终止了从Xenon收购的同类药物RG6029，另一个卖到梯瓦的Xenon同类药物TV-45070遭相似命运。Vixotrigine又名raxatrigine 、BIIB074 ，是百键2015年以6.75亿收购Covergence得到的产品。 不过这个药物作用机理复杂，曾经认为是Nav1.3通道阻断剂、后又被包装成Nav1.7阻断剂，真实身份可能是泛离子通道阻断剂。
吗啡类药物依然是止痛效果最好的药物，遗憾的是其滥用导致太多人死亡，市场急需非阿片止痛药物。疼痛是人体感知风险的重要机制、生物机理十分复杂，所以虽然止痛看似简单但几乎是不可能任务、止痛药是失败率最高的研发领域。疼痛阈值偏低就不是单一疾病，加上其它疾病干扰疼痛是一类和其它慢性病类似的复杂疾病混合物。另一个重要障碍是止痛药开发安慰剂效应通常很高、更邪乎的是安慰剂效应有增加趋势（或许因为药品广告水平越来越高），令阳性药物难以与安慰剂区分。今年有人发现可能通过fMRI预测安慰剂效应较高人群，或许可以帮助止痛药开发选择低安慰剂效应人群。也有人提出干脆就用安慰剂止痛，因为安慰剂确实有生物学基础。理论上可能存在100%患者都有安慰剂效应的疾病，令RCT几乎没有可能。从这个角度讲尽管Tanezumab比安慰剂改善有限、但实际使用中可能会大大改善患者生活质量。
原标题：原创 | 止痛药之痛，NGF、Nav1.7举步维艰