作者： 路人丙
新闻事件
FDA批准了辉瑞的刺猬信号通路关键受体SMO拮抗剂Daurismo (通用名glasdegib)与低剂量阿糖胞苷（LDAC）联用作为75岁以上或因并发症无法使用高强度化疗AML患者的一线疗法。这个批准是根据一个叫做BRIGHT 1003的二期临床结果，Daurismo/LDAC组合比LDAC显著延长OS（8.3对4.3个月），但这个批准伴随胚胎毒性的黑框警告。同一天FDA也批准了艾伯维和罗氏共同开发的BCL2抑制剂Venclexta(通用名venetoclax)与LDAC或DNA甲基化抑制剂联用用于同一人群。这个加速审批是根据两个分别叫做M14-358 和M14-387的临床试验，Venclexta的不同组合产生21-54%的完全应答率。
药源解析
AML是相对罕见、但十分致命的肿瘤，美国每年有2万新增病人、约1万患者死亡。AML是治疗进展最缓慢的血液肿瘤，2017年之前40年没有新药出现，但自去年起FDA连续批准了7款AML药物、包括辉瑞自己去年上市的CD33 ADC药物Mylotarg。AML的异质性很高，很多新药是针对部分人群。如Mylotarg适用表达CD33患者，Agios的IDH抑制剂Idhifa、Tibsovo分别适用于IDH2、IDH1变异人群，诺华的Flt3抑制剂Rydapt则适用于Flt3变异人群等。约有一半新增AML患者无法使用高强度化疗，所以比较而言Daurism和Venclexta标签的适用人群还是很大的。
刺猬信号通路是主要细胞信号通路之一，是控制胚胎发育和保持组织动态平衡的重要调控系统。动物从一个受精卵开始发育到成熟个体是个复杂过程，细胞分裂、组织形成、内部零件组装都要十分精准。如果发育成熟后这条通路活跃程度还和发育初期一样可以想象细胞动态平衡会失控。某些肿瘤趁机钻了这个空子，利用这条通路维持长期非法增长。Daurismo是这条通路上一个关键受体SMO的拮抗剂，此前FDA已经批准两个同类药物即罗氏的Erivedge和诺华的Odomzo，但用于不同类型肿瘤。PellePharm正在开发一个外敷SMO拮抗剂patidegib用于一种叫做Gorlin综合征的罕见病。
Venclexta是调控细胞凋亡重要蛋白Bcl2的抑制剂。细胞是高度复杂的精密仪器，如果有些零件破损无法及时修理整个细胞需要报废以维持组织的正常功能。可以想象这种人命关天的大事是高度控制的，部分肿瘤也自然想到拉拢主和派如Bcl2避免被清理。Bcl2位于线粒体外膜，通过与其它蛋白结合控制线粒体膜的通透性、从而控制线粒体内细胞死亡信号的释放。可以想象阻断这类蛋白蛋白相互作用非常困难，Venclexta是第一个真正意义上的小分子蛋白相互作用抑制剂上市药物、也可以算是第一个严格意义上的基于片段药物（FBDD）发现的上市药物。以前上市的两个FBDD药物只是先导物比较小，优化技术和优化时间都更接近传统药物的优化。AML是这个产品批准的第三个适应症。
Daurismo应该是今年FDA批准的第52个新药，已经接近了1996年的新药上市记录。年底一般是新药上市的高峰，虽然我没有细数今年还有多少PDUFA决定但今年创记录的可能性极大。这和10年前每年徘徊在20个新药比恍如隔世，借感恩节我们要感谢技术、资本、药监、支付的精诚合作成就了这个了不起的记录。同时我们也要清醒地看到新药个数只是评价新药研发效率的一个方面，新药数目有了持续、大幅上升当然是好事，但也要考虑成本攀升、市场碎片化的代价。新药投资的回报率并不乐观，药厂股票增长也基本与大盘一致。现在技术以外的整个系统应该说运作已经非常顺畅，深化药物发现决策的科学性将是维持和改进新药产出的主要驱动力。