科学家们早就意识到为了研究大脑，就必须了解组成大脑的细胞。如果获取一块大脑组织，研究组织中细胞表达的基因，这告诉大脑组织中存在多少种细胞类型，但是这仍然会留下一大大问题：为了研究这些细胞表达的基因，需要将它们从大脑组织中脱离下来，然而，这会丢失宝贵的信息---它们是如何在组织中组装在一起的。因此，人们想要真正地理解大脑，就需要大脑中的细胞所在空间环境。不同于肝脏或其他器官的是，大脑的不同寻常之处在于大脑中的细胞以一种对称的形式进行组装，因此在研究研究一块大脑组织时，应当不仅能够观察那里有哪些细胞，而且还能够观察它们在哪里，它们周围有哪些类型的细胞。
幸运的是，美国哈佛大学的庄小威（Xiaowei Zhuang）教授及其团队近年来开发出一种称为MERFISH（Multiplexed Error-Robust Fluorescence In-Situ Hybridization）的单分子成像技术（Science, 2015 , doi:10.1126/science.aaa6090）。
在一项新的研究中，通过使用MERFISH，庄小威团队与哈佛大学的Catherine Dulac教授合作，着手解决那些长期困扰着试图理解大脑运作方式的科学家们的问题。相关研究结果发表在2018年11月2日的Science期刊上，论文标题为“Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region”。
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Dulac说，“大脑中有一些区域已被研究过了，比如皮层，在那里，人们注意到细胞是以一种特定的方式进行组装的，但是有很多大脑区域，我们仍然不知道它们的组装原理。我们在这项研究中探究的区域，即下丘脑，在多种功能中起着不可或缺的作用......它可以控制口渴、喂养、睡眠以及养育子女和生育等社会行为，但是我们不知道这种结构如何组装在一起。”
为了解开这个谜团，Dulac和Zhuang将MERFISH与另一种称为单细胞RNA测序（scRNAseq）的方法相结合。庄小威教授说，“这不仅允许确定下丘脑中存在的细胞类型，而且还提供了这些细胞类型的分子特征，并有助于筛选出一组用于MERFISH成像的基因。”
基于这些分子特征和其他具有功能重要性的基因，这些研究人员利用MERFISH通过下丘脑的整个视前区中150多个基因进行成像分析，以便在原位鉴定出存在的细胞类型并且针对细胞所在的位置构建出一种空间图谱。他们利用scRNAseq和MERFISH鉴定出大约70种不同的神经元亚型，它们中的大多数是之前未知的。此外，MERFISH成像还允许他们观察这70种经元亚型的空间分布以及非神经元细胞类型的空间分布。
利用这种信息，这些研究人员着手将特定细胞与特定行为相关联在一起，所采取的解决方案在于一种称为c-Fos的基因。
作为一种立即早期基因（immediate early gene），c-Fos的转录在神经活动期间增加，因此如果能够追踪哪些细胞中的这种基因的转录在增加，就能够鉴定出鉴定出在特定行为期间被激活的细胞。
Dulac说，“因此，我们允许动物执行一些行为，比如养育子女，当我们观察哪些细胞是c- fos阳性时，我们就知道仅那些细胞参与养育子女行为。但是多亏了MERFISH，我们知道了哪些基因在这些细胞中表达。”
她继续说道，“因此，我们能够以一种我们之前无法做到的方式确定哪些细胞参与一种特定的行为。这是非常精确的和量化的，我们能够观察这些细胞在哪里......因此，它是一种细胞图片、分子图谱和功能图谱。”
除了养育子女之外，Dulac、Zhuang及其同事们还发现细胞负责其他行为（包括攻击性和交配）的细胞。
展望未来，Dulac和Zhuang希望进一步探究下丘脑的结构，包括设计更好地了解细胞如何彼此连接在一起的方法。
参考资料：Jeffrey R. Moffitt1,2,3,4,*, Dhananjay Bambah-Mukku1,4,5,*, Stephen W. Eichhorn et al. Molecular, spatial and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region. Science, Published Online: 01 Nov 2018, doi:10.1126/science.aau5324.
原标题：Science：著名华人学者庄小威再发力作，构建出下丘脑视前区的细胞图谱