肺癌是癌症死亡的首要原因，占癌症死亡人数的1/4以上，并且死亡人数比乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还要多。在临床治疗上，化疗仍然是肺癌的关键治疗选择。但在大多数情况下，肿瘤会变得对化疗药物具有耐药性。
有研究发现，肺癌耐药性的发生与不同基因的上调有关，这些基因参与将药物从细胞中转运出去或使药物失活，或是起到指导基因转录的作用。这些基因中，最重要的一种基因是核因子E2相关因子2（NRF2），该基因被认为是参与细胞如何应对氧化和/或亲电应激反应的100-200个靶基因的主要调控因子。NRF2的目标基因包括控制流出泵的基因，同时也已知可调节参与降解蛋白质和解毒的基因的表达。
先前的研究，已将NRF2确定为改善癌症对现有药物反应的一个潜在靶标。化疗已被证明可以激活NRF2靶基因的转录活性，经常触发细胞保护性反应。环境压力和不利的生长条件也可以触发NRF2的上调。NRF2表达的上调可导致癌细胞对化疗药物的耐药性增强，而这些药物正是通过诱导不利于细胞增殖的环境发挥作用。此外，先前研究显示，NRF2抑制剂在体外研究和移植物中可增强化疗对癌症的有效性，同时NRF2也被认为是膀胱癌患者对顺铂耐药的关键因素。
近日，来自美国Helen F.Graham癌症中心&研究所的科学家尝试了采用CRISPR/Cas9技术破坏NRF2核输出信号（NES）结构域来使实验室培养的肺癌细胞中的NRF2基因失效。
CRISPR设计和NRF2敲除试验流程
结果显示，NRF2蛋白在翻译后大部分被阻断向细胞核运输，细胞培养发现NRF2基因敲除细胞在培养条件下的增殖能力较弱，并且对化疗药物如顺铂（cisplatin）和卡铂（carboplatin）更敏感。
这些发现在异种移植小鼠模型中得到了证实，其中NRF2纯和敲除细胞的增殖速度比未修饰的野生型癌细胞更慢，甚至在没有药物治疗的情况下。采用CRISPR/Cas9指导的基因编辑与不同类型化疗药物治疗的受体动物中，肿瘤生长完全停止16天，并且肿瘤体积急剧缩小。
肿瘤NRF2敲除小鼠恢复了对化疗的敏感性
这项研究成果已于近日发表于《Molecular Therapy Oncolytics》。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：CRISPR Restores Lung Cancer Sensitivity to Chemotherapy