2018年对生物医药行业来说，是不平凡的一年，无论是FDA批准新药的数量，还是生物技术公司募资和IPO水平，都创下了历史纪录。还有不到4天，2019年就要到来了，生物医药行业在这一年会维持怎样的势头？哪些创新疗法值得关注？在今天的这篇文章里，我们将结合《Vantage 2019 Preview》报告，与读者分享在2019年，20大值得关注的在研疗法。值得一提的是，它们均已进入到了后期临床研发。
癌症领域
从小分子到抗体偶联药物，从双特异性T细胞接合器到CAR-T细胞疗法，2019年，癌症仍然将是最火热的医药研发领域之一。在20款2019年值得关注的临床后期疗法中，癌症疗法占了7项。
疗法：JCAR017
公司：新基（Celgene）
新基公司的JCAR017是旗下Juno Therapeutics公司研发的靶向CD19的CAR-T疗法。在今年的美国血液学会年会上公布的最新数据表明，在治疗复发/难治性慢性淋巴性白血病（CLL）患者的1/2期临床试验中，JCAR017获得了高达81%的客观缓解率和43%的完全缓解率。在2019年，这款CAR-T疗法治疗淋巴瘤和白血病的2/3期临床数据将会公布，这将关系到它能否成为第三款获得FDA批准的CAR-T疗法。
疗法：NKTR-214
公司：Nektar Therapeutics
NKTR-214是Nektar Therapeutics公司的主打免疫刺激疗法。它能够有倾向性地和CD8+ T细胞表面的CD122受体相结合，从而刺激CD8+ T细胞的增殖。而CD8+ T细胞是杀伤癌症的主要效应细胞之一。Nekta公司凭借这一产品与百时美施贵宝，辉瑞等公司签署多项合作协议，探索NKTR-214与多种癌症免疫疗法联用的疗效。检验NKTR-214与BMS的PD-1抑制剂Opdivo联用治疗多种癌症的PTVOT-02 2期临床试验将在2019年继续汇报结果。这些结果可能决定NKTR-214的开发前景。
疗法：bb2121
公司：新基/bluebird bio
在治疗血液癌症的领域，B细胞成熟抗原（BCMA）是一个火热的靶点。bb2121是一款靶向BCMA靶点的CAR-T细胞疗法，它已经获得FDA授予的突破性疗法认定。目前检验bb2121治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的关键性2期临床试验已经完成注册。bb2121有可能成为治疗多发性骨髓瘤的“first-in-class”靶向BCMA疗法。预计FDA可能会在2020年对这款疗法做出决定。
疗法：GSK2857916
公司：葛兰素史克（GSK）
GSK的GSK2857916是一款靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC），也是该公司在肿瘤领域的主打在研产品之一。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定。在今年《The Lancet Oncology》上发表的研究表明，该疗法在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的1期临床试验中，达到60%的客观缓解率。检验GSK2857916治疗MM的2期临床试验已经于今年6月展开，预计在2019年中期汇报顶线结果。
疗法：DS-8201
公司：第一三共（Daiichi Sankyo）
第一三共公司的DS-8201（[Fam-] Trastuzumab Deruxtecan）是一款抗体偶联药物，将人源化的HER2抗体与创新拓扑异构酶I抑制剂细胞毒素连接在一起。它旨在靶向递送化疗药物，从而减少化疗的全身性副作用。目前，它在多项2/3期临床试验中接受检验，治疗HER2阳性的转移性乳腺癌、胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等癌症种类。它已获得FDA授予的突破性疗法认定。治疗乳腺癌的3期临床试验结果有望在2020年公布。
疗法：PF-05280586
公司：辉瑞（Pfizer）
PF-05280586是辉瑞公司开发的rituximab的生物类似药。Rituximab是一款抗CD20单克隆抗体，它可以用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴癌，慢性淋巴性白血病，类风湿性关节炎等疾病。辉瑞公司为PF-05280586递交的生物制剂许可申请已经在今年9月被FDA接受，它可能在2019年第三季度获批。
疗法：ARGX-110
公司：Argenx
ARGX-110（又名cusatuzumab）是一款“first-in-class”CD70抗体。CD70是在多种肿瘤上特异性表达的新免疫检查点，在健康细胞中表达量很低。ARGX-110可以通过抑制肿瘤细胞增殖、直接杀死肿瘤细胞和防止肿瘤免疫逃逸三种方式起到抗癌效果。在今年ASH年会上公布的治疗急性骨髓性白血病和高风险骨髓增生异常综合征（MSD）患者的1/2期临床试验结果表明，ARGX-110达到高达92%的总缓解率和42%的完全缓解率。强生集团刚刚斥资18亿美元购买了这款抗癌新药的全球研发和推广权。
非酒精性脂肪肝领域
随着人们生活水平的提高和肥胖症患者的增加，非酒精性脂肪肝（NASH）的发病率也在持续上升。NASH可能导致肝脏纤维化、肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。未来NASH将成为肝脏移植的首要原因。目前还没有获得FDA批准治疗NASH的疗法，因此这一领域可能产生重磅药物。
疗法：elafibranor
公司：Genfit
Genfit公司的PPARα/δ激动剂elafibranor治疗NASH的3期临床试验数据将在2019年公布。近日，该公司发布的最新数据表明，elafibranor在治疗原发性胆汁性胆管炎的2期临床试验中达到主要终点。它是获得FDA批准治疗NASH的第一款新药的有力竞争者之一。
▲Elafibranor分子结构式（图片来源：Anypodetos [CC0], from Wikimedia Commons）
疗法：MGL-3196
公司：Madrigal Pharmaceuticals
MGL-3196是另一款旨在治疗NASH患者的候选药物。它是一款“first-in-class” 的甲状腺激素受体（THR）β特异性激动剂。在今年11月公布的2期临床试验结果表明，MGL-3196不但能够降低LDL胆固醇和其它导致动脉粥样硬化的脂质水平，而且能够显著清除NASH症状。这一疗法的3期临床试验将在2019年进行。
其它领域
疗法：VX-659 + Tezacaftor + Ivacaftor
公司：Vertex Pharmaceuticals
Vertex公司的VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor三联疗法是该公司开发的治疗囊性纤维化的最新组合疗法之一。它能够从多个方面改进携带基因突变的囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）的功能。近日，Vertex公司宣布这一三联疗法在两项3期临床试验中取得积极顶线结果。该公司预计在2019年对VX-659三联组合和另一新一代矫正剂VX-445构成的三联组合的最终试验结果进行评估，选择最佳方案向监管机构提交新药申请。
疗法：口服semaglutide
公司：诺和诺德（Novo Nordisk）
诺和诺德的semaglutide的注射版已经在2017年获得FDA批准治疗2型糖尿病。这是一款胰高血糖样肽-1（GLP-1）受体激动剂，它能够促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，加快葡萄糖代谢。每日一次的口服semaglutide在多项3期临床试验中表现良好，并且不会提高患者心血管疾病风险。诺和诺德预计将于2019年上半年向监管机构递交新药申请，并可能使用优先审评券来加快药物审评进程。
疗法：aducanumab
公司：渤健（Biogen）
渤健和卫材（Eisai）公司共同开发的治疗阿兹海默病的aducanumab（BIIB037）是从健康老年人的B细胞库中筛选出的淀粉样蛋白单克隆抗体。这些老年人虽然年事已高，但是没有出现任何认知能力下降或者认知能力下降异常缓慢。该公司在今年10月公布的1B期临床试验长期结果表明，aducanumab能够持续减少淀粉样蛋白沉积，并且可能延缓阿兹海默病患者的认知能力衰退。检验aducanumab的3期临床试验已于2018年7月完成注册，预计在2019年末/2020年初公布关键性数据。
疗法：ARGX-113
公司：Argenx
ARGX-113（efgartigimod）是治疗IgG介导的自身免疫性疾病的“first-in-class”抗体片段。它通过与IgG回收受体FcRn结合，防止IgG的回收，从而让导致自身免疫性疾病的IgG抗体更快耗竭。在今年的ASH年会上公布的最新1/2期临床结果表明ARGX-113表现出良好的安全性和耐受性，而且能够显著降低IgG水平。在免疫性血小板减少症（ITP）患者中能够显著提高血小板水平。Argenx公司已经决定将开展3期临床试验，检验这款药物治疗ITP患者的疗效。ARGX-113的2期和3期结果将在2019年开始公布。
疗法：ozanimod
公司：新基
新基公司治疗复发性多发性硬化症（MS）的ozanimod是一种口服、创新S1P1/S1P5受体调控剂，通过与S1P1受体结合，它可以防止特定被激活的淋巴细胞迁移到炎症病灶处，从而减低炎症反应。而与S1P5结合可以帮助增强髓鞘再生，防止神经损伤。在已经结束的3期试验中，ozanimod的疗效优于目前MS的标准疗法。新基公司预计在2019年第一季度向FDA递交新药申请。
疗法：Valoctocogene Roxaparvovec
公司：BioMarin
Valoctocogene Roxaparvovec是治疗A型血友病的基因疗法，它使用AAV病毒载体将表达正常凝血因子VIII的基因导入患者体内，旨在进行一次基因疗法后，让血友病患者长期不需要接受凝血因子替代疗法。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定。这一疗法目前在3期临床试验中接受检验。它可能在2019年下半年通过加速渠道递交监管申请。
疗法：SGT-001
公司：Solid Biosciences
SGT-001是Solid公司开发的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。它使用AAV9病毒载体将递送一种合成的抗肌萎缩蛋白基因。这种基因能够在肌肉中表达抗肌萎缩蛋白的替代蛋白，从而延缓或中止DMD的疾病进展。它已经获得FDA授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定（RPDD）。该疗法的1/2期临床试验的中期结果预计在2019年上半年公布。
疗法：voxelotor
公司：Global Blood Therapeutics
Voxelotor是治疗镰状细胞贫血症的小分子创新疗法。它能够增强血红蛋白与氧气的结合能力，从而防止血红蛋白聚集，提高血红蛋白水平和氧气运输的结果。在今年的ASH年会上公布的最新数据表明，这一疗法可以显著提高镰状细胞贫血症患者的血红蛋白水平。美国FDA已经同意使用加速批准途径对voxelotor的新药申请进行审评。这意味着这款药物可能在2019年获得加速批准。
疗法：filgotinib
公司：吉利德科学（Gilead Sciences） / Galapagos
Filgotinib是一种特异性JAK1抑制剂。在今年9月公布的治疗类风湿性关节炎（RA）患者的3期临床试验中，filgotinib达到了试验的主要终点和所有关键性次要终点，与安慰剂相比，显著降低患者的疾病症状。该疗法的疗效和安全性数据可能让它成为“best-in-class”治疗RA的JAK1抑制剂。吉利德科学/Galapagos有望在2019年向FDA递交新药申请。
疗法：pamrevlumab
公司：FibroGen
Pamrevlumab是一款全人源化的结缔组织生长因子（CTGF）单克隆抗体。CTGF是介导组织纤维化和与其相关疾病的重要因子。这些疾病包括特发性肺纤维化（IPF），胰腺癌和杜氏肌营养不良症（DMD）。Pamrevlumab可以抑制CTGF活性，该疗法已经获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗IPF。在2019年，该疗法治疗IPF和胰腺癌的3期临床试验有望展开。
疗法：luspatercept
公司：新基
Luspatercept是新基公司和Acceleron公司联合开发的一种“first-in-class”刺激血红细胞成熟药物。它可以提高血红细胞的生成，从而治疗多种原因造成的贫血。在今年的ASH年会上，luspatercept的最新临床结果非常出色，在治疗骨髓增生异常综合征（MSD）导致的贫血和β地中海贫血症患者的两项3期临床试验中，luspatercept都达到了试验的主要终点。新基公司有望在2019年中向监管机构递交新药申请。这是新基药物研发管线中的潜在重磅药物之一。
参考资料：
[1] Vantage 2019 Preview. Retrieved December 13, 2018, from http://www.evaluate.com/thought-leadership/vantage/vantage-2019-preview
[2] Trudel et al., (2018). Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody–drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30576-X
[3] New Analyses from Pivotal Phase 3 Trials of Oral Ozanimod to Be Presented at ECTRIMS 2018. Retrieved December 13, 2018, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2018/New-Analyses-from-Pivotal-Phase-3-Trials-of-Oral-Ozanimod-to-Be-Presented-at-ECTRIMS-2018/default.aspx
[4] Daiichi Sankyo Presents Updated Phase 1 Results of [Fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) in Patients with HER2 Low Expressing Metastatic Breast Cancer at 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Retrieved December 13, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/daiichi-sankyo-presents-updated-phase-1-results-of-fam--trastuzumab-deruxtecan-ds-8201-in-patients-with-her2-low-expressing-metastatic-breast-cancer-at-2018-san-antonio-breast-cancer-symposium-sabcs-300762111.html
[5] Solid Biosciences Announces FDA Removes Clinical Hold on SGT-001. Retrieved December 14, 2018, from https://investors.solidbio.com/news-releases/news-release-details/solid-biosciences-announces-fda-removes-clinical-hold-sgt-001
[6] Pfizer Presents Positive 26-Week Data For PF-05280586, A Potential Biosimilar To Rituximab, At The American Society Of Hematology Annual Meeting. Retrieved December 14, 2018, from. https://www.businesswire.com/news/home/20181202005033/en/Pfizer-Presents-Positive-26-Week-Data-PF-05280586-Potential
[7] Celgene Corporation and bluebird bio Complete Enrollment of Pivotal KarMMa Study of anti-BCMA Car T Cell Therapy bb2121 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 14, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181127005268/en/Celgene-Corporation-bluebird-bio-Complete-Enrollment-Pivotal
[8] Celgene Corporation and bluebird bio Complete Enrollment of Pivotal KarMMa Study of anti-BCMA Car T Cell Therapy bb2121 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Retrieved December 16, 2018, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2018/Celgene-Corporation-and-bluebird-bio-Complete-Enrollment-of-Pivotal-KarMMa-Study-of-anti-BCMA-Car-T-Cell-Therapy-bb2121-in-Patients-with-Relapsed-and-Refractory-Multiple-Myeloma/default.aspx
[9] Could Gilead and Galapagos' JAK inhibitor lead the class? Wall Street thinks it has a chance. Retrieved December 16, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20180911005700/en/Gilead-Galapagos-Announce-Filgotinib-Meets-Primary-Key
[10] Celgene scores at ASH18 with double luspatercept data. Retrieved December 17, 2018, from https://pharmaphorum.com/news/celgene-scores-at-ash18-with-double-luspatercept-data/
[11] Phase 2 Results for Madrigal’s MGL-3196 in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) Presented during Presidential Plenary Clinical Session of The Liver Meeting® 2018. Retrieved December 17, 2018, from https://globenewswire.com/news-release/2018/11/12/1649875/0/en/Phase-2-Results-for-Madrigal-s-MGL-3196-in-Non-Alcoholic-Steatohepatitis-NASH-Presented-during-Presidential-Plenary-Clinical-Session-of-The-Liver-Meeting-2018.html
[12] argenx announces new cusatuzumab (ARGX-110) AML data in abstracts published in connection with 60th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Retrieved December 17, 2018, from https://globenewswire.com/news-release/2018/11/01/1641276/0/en/argenx-announces-new-cusatuzumab-ARGX-110-AML-data-in-abstracts-published-in-connection-with-60th-American-Society-of-Hematology-Annual-Meeting-and-Exposition.html
[13] J&J pays $500M in cash to grab rights to a new star cancer drug at argenx. Retrieved December 17, 2018, from https://endpts.com/jj-fronts-new-cancer-drug-pact-with-500m-in-cash-for-argenxs-aml-antibody/