2018年即将结束，展望新一年的同时，过去一年里难免有过的错误、累赘和痛苦，最好都可以清除、丢掉和忘记。阿兹海默病（AD）研究的一项新进展告诉我们，把“错误”的神经元除掉也很重要。
作为最常见的神经退行性疾病之一，AD损害大脑认知和运动功能，患者的一个典型病理标志是脑中神经元变少。然而，失去神经元到底意味着什么，这个问题还没有确切的答案。葡萄牙里斯本Champalimaud未知技术研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的研究团队利用果蝇AD模型意外发现，脑中的神经元死亡或许不是坏事，反而有保护大脑的好处。相关论文近日发表在学术期刊《Cell Reports》。
细胞之间的“优胜劣汰”
自然界中的生物个体为了生存而竞争，适应性更强的那些个体有机会发展壮大。而在个体体内，科学家近年来发现，组织内的相邻细胞同样发生着你死我活的竞争。有些细胞生产蛋白质的速度快，适应性更强；有些细胞生长速度慢，或是信号转导等活动不积极，在被适应性强的细胞包围时，竞争失败，发生凋亡。
这种名为“细胞竞争”（cell competition）的过程就像一道“质检”关卡，通过优胜劣汰，在相邻细胞间选拔出更健康的细胞，剔除掉有潜在危险的异常细胞，比如那些发育畸形的细胞，或是衰老细胞。本次研究的负责人Eduardo Moreno博士在几年前就发现，清除掉那些适应性差的细胞是一种非常重要的抗衰老机制，可以对组织器官起到保护作用。
既然在正常的老化过程中，细胞之间会发生适应性强弱的竞争，那么在与衰老相关的疾病，比如神经退行性疾病阿兹海默病、帕金森病当中，存在细胞竞争吗？有的话，会带来什么后果呢？
这个可能性还从来没有人检验过，Moreno研究组决定与擅长研究果蝇认知和运动功能的同事Christa Rhiner博士合作，通过果蝇AD模型看看有何发现。
▲本研究的两位通讯作者：Eduardo Moreno研究员和Christa Rhiner研究员（图片来源：Champalimaud Foundation）
研究团队首先构建了一种模拟人类AD病理发展的转基因果蝇，让这些果蝇的脑中表达人源Aβ42。这些转基因果蝇出现了AD患者的病理特征：脑中的β淀粉样蛋白沉积。不仅如此，它们还在认知和行为上表现出与AD患者相似的症状。“它们出现了长期记忆的缺失，大脑加速老化，运动协调出问题，并且这些问题会随着老化而加剧。” Rhiner博士介绍。
接下来，研究人员查看了神经元上细胞竞争的生物标记物，确认果蝇脑中的细胞竞争“赛况”。那些AD果蝇脑中，显示“失败者”标记的神经元要显著多于正常果蝇，同时，细胞上还出现了竞争相关的凋亡信号。换句话说，那些适应性较差的神经元会死于竞争。
▲受到外伤或发育障碍，以及神经退化过程中，一部分神经元适应性变差，细胞外膜上”失败者“标记物增多（图片来源：参考资料[1]）
留下不好的比失去它们更糟糕
“一般的想法都认为，神经元死亡肯定是件坏事，没想到，我们发现神经元死亡其实对疾病起到了缓和作用。”该研究的第一作者Dina Coelho说。
当研究人员想办法抑制了果蝇脑中的神经元死亡后，这些可怜的小家伙病情更重了：记忆问题、运动协调能力变得更差，死得更早，大脑退化得更快。显然，如果不让那些已经衰弱的神经元去死，事情会变得更糟。
相反的，当研究人员加强了细胞间的“适者生存”，加速淘汰那些被β淀粉样蛋白沉淀拖累的神经元，AD果蝇的行为表现出现了显著好转，记忆形成、运动行为和学习方面等方面几乎和正常果蝇一样。总结来看，神经元死亡可以避免功能失常的神经元堆积，保护大脑不要受到更大的损伤。
▲本研究的图示：促进适应性变差的神经元凋亡，可以增强AD模型果蝇的认知和运动功能（图片来源：参考资料[1]）
基于这些观察结果，“过去对于AD的认识恐怕有错误。” Moreno研究员强调，“我们的结果显示，神经元死亡是有好处的。因为，神经元死亡的过程可以让那些受到毒性蛋白沉积的神经元从大脑环路中被移除出去，留着那些功能失常的细胞比失去它们更加糟糕。”
尽管这一工作目前只是在果蝇模型中得到的结果，神经元死亡对AD的影响是否适用于人类，还需要进一步的实验证据。不过，对神经元死亡的这项新认识或许会为AD治疗带来新的方向。例如，就像Moreno研究员所说的，“有些分子已经被发现是细胞自杀的潜在抑制剂，而有一些正在测试的实验药物可以抑制那些‘细胞死亡抑制剂’，可以用它们来加速神经元死亡。”
参考资料
[1] Dina Coelho et al., (2018), Culling Less Fit Neurons Protects against Amyloid-β-Induced Brain Damage and Cognitive and Motor Decline, Cell Reports, DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.098
[2] Losing neurons can sometimes not be that bad. Retrieved December 26. 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-12/ccft-lnc122018.php