编者按：近日，知名医学博客作者David Grainger博士在Forbes发表了一篇名为“The Cult Of DNA-centricity”的长文，分享了他对于基因疗法时代迷思的一些思考。在今天的这篇文章中，我们也将整理Grainger博士的观点，供大家一道思考和讨论。
了解DNA在生物学中的地位可以说是二十世纪最重要的科学进步，没有之一。这是我们了解遗传的分子基础，并逐步了解遗传密码如何翻译成蛋白质，从而为人体的运作机制提供全新的见解。
遗传的基本单位是基因，一段包含了制造一种蛋白所需信息的DNA。多种遗传疾病如囊性纤维化和杜氏肌营养不良症的起因是单个基因的DNA序列中的错误。
20世纪的最后几十年中，由于DNA测序技术的快速发展，最终使得我们在千年之交得到了第一个完整的人类基因组序列。基于此，新的分子遗传学研究确定了数以千计的造成人类疾病的基因突变。
即使在今天，基因组革命依然在发挥涟漪效应。现在，第一个被批准用于治疗遗传病的基因疗法已经上市，为RPE65基因突变的个体提供额外的正常拷贝，从而使患者可以合成正确的蛋白质，从而治疗遗传性视觉退化症。
编码正常凝血所必须的蛋白质因子VIII的基因突导致A型血友病。这种缺陷的遗传基础在20世纪80年代被发现后，Genentech的科学家克隆了该基因的正常拷贝并将其插入到培养的细胞中，从而制备因子VIII。将纯化的因子VIII注射给A型血友病患者，可以有效地治愈该疾病。但是患者本身不能生产有效的因子VIII，因此需要周期性地接受注射。
下一步的目标很明显，那就是将基因的正常拷贝直接放入病人体内。然而实现这一步花费了三十年的时间，才逐步克服了将新的DNA序列引入人体的各种技术挑战。但是现在基因疗法已经成为现实，有多家公司正在争相推进“治疗一次使用终生”的治疗方案，给病人一个正常的基因拷贝，这样他们就可以持续生产自己的因子VIII。
基因治疗的旅程到这里还没有结束。随着CRISPR的发现，生物学家可以直接编辑有缺陷的基因。下一代工具有可能可以像安装新软件一样简单地进行DNA编辑。
面对这样喜人的进展，DNA在生物学中被放在核心地位也就并不奇怪了。读取序列可以确定疾病的起因，纠正序列错误可以治愈病人。同时，分子生物学语言也在支持这种以DNA为中心的观点，分子生物学中心法则 “DNA → RNA → 蛋白质”深入人心。这使人们觉得，如果我们能够克服剩下的技术障碍，让我们能随意编辑DNA，就可以实现没有疾病的乌托邦了。
但是，这个以DNA为中心的叙述是否准确？
针对基因突变的基因治疗的确令人振奋，但纠正DNA这个方法本身也有其局限。首先，这种以DNA为中心的框架在揭示所谓的“罕见疾病”（即一个或两个基因的缺陷导致的早发性遗传性疾病）的机制方面很成功，但却并不能推广到对于随着年龄增长而影响我们几乎所有人的迟发性退行性疾病上。治疗“罕见疾病”的惊人进展与治疗老年病方面几乎完全没有进展（更不用说治愈疾病）形成鲜明对比。对于2型糖尿病，自身免疫性疾病和神经变性疾病如阿兹海默病，我们依然束手无策。
由于在基因组革命早期发现了“罕见疾病”背后的遗传基础，我们普遍的假设认为老龄相关疾病基本上也是以相同的方式引起的，只是涉及的基因数量较多（可能是几十甚至上百个基因），这些基因可能分布于两个或三个相互作用的生物途径上。全基因组关联研究（GWAS）是一种用于鉴定与生物学特性（如疾病）相关的DNA序列改变的统计学框架，所有人都焦急地等待着通过这些研究来了解年龄相关的退行性疾病的原因。几乎二十年过去了，我们还在等待。
今天，显而易见，答案将不会来自于全基因组关联研究。但是，以DNA为中心的思想如此强大，大多数科学家似乎不愿质疑这些迟发病的原因必须来源于基因变化的这一基本假设。
第二个限制也是显而易见的：DNA和数据一样，本身不能做任何事情。你的计算机上的数据需要应用程序来解释它，屏幕和扬声器来展示它，键盘和触摸屏与它进行交互。类似地，DNA序列信息（尽管它存在于物理对象中，即DNA分子，就像计算机数据驻留在硬盘上一样）在将其转换成可执行功能的蛋白质之前是无法有所作为的。
而蛋白质是执行这些功能的关键，包括维护DNA序列（每次复制都会出现错误，蛋白质必须在这些错误被永久地整合到序列中之前迅速修复），在每个细胞分裂时复制DNA，以及翻译更多蛋白质中的DNA序列。中心法则是不完整的，它应该是：DNA → RNA → 蛋白质，而蛋白质又能制造DNA。沃森和克里克（Watson & Crick）的表述将DNA置于层级的顶端，而实际上它是生命圈中的平等伙伴。
这个定义的改变看起来很细微，但却非常重要。所有疾病（甚至所有的生物学特征）都是由蛋白质的差异引起的，正如A型血友病是由于因子VIII蛋白质缺乏引起的一样。在这一遗传病的例子中，因子VIII蛋白质水平的差异恰好是由编码它的DNA序列的突变引起的。
但蛋白质序列不仅仅是由基因序列决定的。蛋白质不是一成不变的，它们是由氨基酸分子组成的，而这些分子容易发生变化，无论是受控的还是意外的变化。生物学家对蛋白质的受控改变（例如磷酸化）非常熟悉，然而，意外的损害虽然可能同样频繁，但却或多或少地被忽略了。氨基酸可以在一系列令人眼花缭乱的化学反应中发生改变，从空气中的氧化反应到与葡萄糖反应，形成所谓的高级糖化终产物（缩写为AGEs，它随着年龄积累，并且与老龄一词恰好重合）。
与DNA的研究相比，对于蛋白质不稳定性的研究缺乏激情，因为人们普遍认为DNA序列位于层次结构的顶端。毕竟，如果一种蛋白质被损坏了，那又如何呢？它将在一段时间内被一个刚刚依据DNA蓝图翻译出的闪亮的新副本取代。理论上，只要编码的DNA序列保持健康，损坏的旧蛋白质就会被完美的新蛋白质取代。
大多数情况下，这个假设是正确的。很难想象一个人由于蛋白质受损而导致某种遗传性疾病。从一开始，进化已经选择了相对稳定的蛋白质序列，除此之外，我们还有一系列清除旧的受损蛋白质的机制。如血友病这样的遗传性疾病，虽然由蛋白质功能的丧失引起，但是实际上根源来自DNA序列的改变。
那么，如果蛋白质的损伤增加了它的稳定性呢？情况就不同了，即使有一个完美的正常基因序列来合成完美的蛋白质新副本，但是因为损坏版本的寿命更长，它会随着时间的推移逐渐积累。最终，功能改变的受损蛋白质的量可能变得足够高，从而改变细胞或组织的功能。此时，我们观察到的则是由毒性增加而不是由功能丧失引起的特征或疾病。
这就解释了为什么阿兹海默病，糖尿病或自身免疫等与年龄有关的疾病常常需要几十年才能发生（即使您的基因组序列与您出生的那天相同）。 受损蛋白质的潜在积累是个缓慢的过程，这也解释了为什么GWAS研究未能找到这些疾病的诱因的原因——因为答案从来不在DNA序列中。
“老化和与年龄相关的退行性疾病，是由蛋白质损伤而不是由DNA损伤引起的。”在以DNA为中心的科学界，克罗地亚斯普利特地中海生命科学研究所（MedILS）的Miroslav Radman博士提出的这一假说，没有被给予足够的重视。对于新一代的生物学家来说，中心法则已经印在他们的大脑上，是与生俱来不可置疑的，他们很难想象不是源于DNA序列的疾病机制。
然而，这一切都不应该让人吃惊——大多数让你成为一个独特个体的东西是编码在身体细胞和蛋白质的三维模式中，而不是在你的DNA中。例如，你的记忆没有DNA的基础——它们存在于你大脑的神经联系中。你的皱纹，如果有的话，不是由基因组编码，而是积累变化的皮肤蛋白质老化的结果。你是你的基因产物，但也是你环境历史在你的蛋白质上留下持久印记的产物。
一旦中心法则被扩展为一个循环，老化对基因组和蛋白质组损害的必然重要性就会变得明显。基因疗法，无论是传统的体细胞基因转移还是下一代的基因编辑策略，不足以实现人们希望实现的目标。但要说服科学界相信这一点，还需要很多工作。
好在，积极的一面是，这种想法开辟了一个新的领域——蛋白质组损伤研究。通过寻找在与年龄有关的疾病中累积的受损蛋白质变体（Radman博士称之为超稳定危险变体），科学家们可能揭示阿兹海默病和2型糖尿病等疾病的真正原因，研发新的药物。蛋白质组不稳定革命比基因组革命承诺着更大的医学进步。
而我们必须克服对DNA的崇拜。
参考资料：
[1] The Cult Of DNA-centricity