溶瘤病毒 (oncolytic virus) 是癌症治疗领域的一种新兴疗法。这些病毒能够根据肿瘤细胞与健康细胞在免疫能力上的不同，特异性地感染肿瘤细胞，并且在其中复制增生。当新生的病毒突破细胞进一步扩散时，就是肿瘤细胞的死期。2015年美国FDA就批准了安进 (Amgen) 公司的Imlygic溶瘤病毒疗法用于治疗黑色素瘤。
但是，很多患者都会对这种病毒疗法产生抗性，例如基于水泡性口炎病毒 (Vesicular Stomatitis Virus, VSV)的溶瘤病毒只在三分之一的癌症中有效。原因是肿瘤细胞的免疫系统虽然与健康细胞相比有些失常，但是面临病毒入侵时还是会产生抗病毒的免疫反应。这些免疫反应通常会抑制病毒的进一步增生和传播。因此，使用其它药物与溶瘤病毒相结合来提高溶瘤病毒的疗效一直这一领域的研究重点之一。
日前，加拿大渥太华医院研究所 (Ottawa Hospital Research Institute) 的科学家的最新研究表明，能够提高溶瘤病毒抗癌疗效的药物居然已经早就上市了，它就是百健 (Biogen) 公司治疗多发性硬化症 (multiple sclerosis, MS) 的Tecfidera，它的主要成份为富马酸二甲酯 (Dimethyl Fumarate, DMF)。治疗MS的药物怎么成了抗癌新军？是什么原因让科学家们找到了它呢？
因为肿瘤细胞对溶瘤病毒产生抗性的原因是抗病毒的免疫反应，因此将抑制免疫反应的药物与溶瘤病毒组合在一起是很明显的选择。MS是一种自身免疫疾病，而DMF能够抑制炎性反应并且保护神经，因此它被FDA批准用于治疗MS。同时，近期研究发现DMF还有抗癌潜力，它在临床前试验中能够抑制肿瘤生长和转移，而且目前在临床试验中用于治疗慢性淋巴性白血病和皮肤T细胞淋巴瘤。综合这些因素，加拿大的研究人员决定检验DMF与溶瘤病毒的组合对癌症的疗效。
研究人员首先在细胞培养环境下检测DMF和溶瘤病毒在肿瘤细胞系中的表现。他们发现，在肿瘤细胞接受VSV感染前4小时如果使用DMF, 可以将新生VSV的数目提高100倍！而且进一步研究表明这不是因为每个肿瘤细胞生成了更多病毒，而是病毒可以感染更多的肿瘤细胞！这一效果可以在多种癌症的细胞系中实现，其中包括肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌。DMF促进病毒感染和传播的作用也不局限于VSV，它还可以提高辛德毕斯病毒 (Sindbis virus)、疱疹病毒 (herpes virus)、和腺病毒 (adenovirus) 在肿瘤细胞中的传播。
随后在肿瘤外植体模型、肿瘤异种移植 (xenograft) 小鼠模型、和同源 (syngeneic) 肿瘤小鼠模型的实验中，DMF不但可以提高溶瘤病毒在肿瘤组织中的传播，而且能够提高溶瘤病毒的抗癌效果，显著推迟肿瘤的增生。甚至在有些小鼠模型中，这种组合疗法可以在20%的小鼠中导致肿瘤完全缓解。那么是什么机制让DMF有这么好的提高溶瘤病毒疗效的效果呢？
研究人员运用基因芯片对肿瘤的基因表达图谱进行了分析，他们发现当溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，肿瘤细胞不出所料地提高多种抗病毒基因的表达，其中包括很多细胞因子。DMF能够抑制大部分抗病毒基因的表达。1型干扰素 (type I interferon, IFN) 激活的信号通路在细胞的抗病毒免疫反应中起到重要作用。而DMF能够通过通过调节NF-κB和STAT1信号通路不但降低IFN的表达，而且抑制细胞对IFN引发的信号通路的反应。
自从被FDA批准用于治疗MS以来，Tecfidera已经在世界范围内被超过13.5万名患者使用，因此它的安全性已经得到了充分的证明。而且第一款基于溶瘤病毒的抗癌疗法也已经获得了FDA 的批准。加拿大学者们对DMF和溶瘤病毒构成的组合疗法在抗癌效果上的新发现意味着从临床开发角度上看，研究人员有一条清晰的路径来通过临床试验检测这一组合疗法在人类患者中的疗效。
山重水复疑无路，柳暗花明又一村。我们期待这项意外的发现，能给我们带来抗击癌症的创新武器，早日打败这种对人类影响广泛的疾病！
原标题：Science子刊封面：意外！苦苦寻找的抗癌手段，竟然一直在我们身边
参考资料：
[1] Biogen’s MS drug Tecfidera could make cancer-killing viruses more potent: study
[2] Dimethyl fumarate potentiates oncolytic virotherapy through NF-κB inhibition