阿兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）的两大特征是在患者大脑中出现的淀粉样蛋白（beta-amyloid）沉积和tau蛋白形成的缠结。但是，很多在大脑中出现淀粉样蛋白沉积的老年人并没有失智症症状。而与AD相关的记忆丧失和头脑混乱的症状与tau蛋白缠结相关。因此，近年来已有多种疗法试图靶向tau蛋白的产生和清除过程来治疗AD。日前在《Neuron》科学期刊上发表的最新研究表明，tau蛋白在神经细胞中的生成和分泌过程是一个主动的，受到调节的过程。这项发现可能帮助开发出基于靶向tau蛋白生成过程的AD疗法。
研究人员多年以前就发现在AD患者的脑脊液中存在着高水平的tau蛋白。Tau蛋白通常只存在于细胞内部，因此在细胞外液中发现这一蛋白是个令人惊异的发现。因为AD患者的大脑中有大量神经细胞死亡，因此研究人员以为脑脊液中出现的tau蛋白是死去的神经细胞裂解时释放出来的。但是另外一种可能性是在AD的发病过程中神经细胞主动生成和分泌更多tau蛋白。
位于美国圣路易斯的华盛顿大学（Washington University）的研究人员利用一种称为稳定同位素标记动力学（stable isotope labeling kinetics，SILK）的研究方法对AD患者和健康人脑脊液中的tau蛋白进行了研究。这项技术不但能够让他们测量tau蛋白的代谢速度和半衰期，而且能够检测出不同类型tau蛋白的存在。
“我们发现在健康人和AD患者脑脊液中存在的tau蛋白都被截断了，”文章的共同第一作者、华盛顿大学神经内科系的Nicolas Barthelemy博士说：“截断的tau蛋白的释放特征和完整tau蛋白不同，这一发现支持tau蛋白在生理和病理状态下都被主动处理的假说。”
研究人员同时用SILK技术检测了在培养皿中从人类诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化的神经元生成和释放tau蛋白的过程。“使用iPSC进行的研究非常有价值，因为它能够让我们研究在人体中无法考察的问题，”文章的作者之一、华盛顿大学的心理学教授Celeste Karch博士说：“我们发现在神经元内有些形态的tau蛋白的降解速度比其它类型要快。有趣的是这种类型的tau蛋白就是在AD中容易发生错误折叠并且聚集的tau蛋白。” 而且研究人员发现tau蛋白非常一致地当神经元在体外培养3天之后在培养液中出现。这意味着tau蛋白的释放是一个主动的过程，与死亡的神经元无关。
AD患者大脑中的tau蛋白缠结通常在淀粉样蛋白沉积出现多年后才出现。淀粉样蛋白和tau蛋白之间的关系一直没有得到澄清。对24名非常轻度AD患者和年龄相仿的健康志愿者的tau蛋白和淀粉样蛋白的研究表明淀粉样蛋白沉积与tau蛋白的生成速度有关。
“不管一个人有没有AD症状，如果大脑中有淀粉样蛋白沉积，那么他的可溶性tau蛋白的生成速度会升高，”文章的资深作者、华盛顿大学神经内科系的Randall Bateman教授说。
这项研究进一步加深了我们对AD中最关键的淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用的理解。因为tau蛋白与大脑损伤有密切的关系，所以这一蛋白的过度生成可能是AD发病过程中的关键性步骤，而降低tau蛋白的合成可能帮助治疗AD。
下一步，研究人员将利用SILK技术对其它因为tau蛋白聚集导致的神经退行性疾病进行研究，其中包括进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮质基底节变性（corticobasal degeneration）。“我们预计这些发现能够帮助我们将AD与其它类型的tau蛋白病（tauopathies）区分开，”Bateman博士说。
参考资料：
[1] A new way of thinking about tau kinetics, an essential component of Alzheimer's disease
[2] Link between 2 key Alzheimer’s proteins explained
[3] Tau Kinetics in Neurons and the Human Central Nervous System
原标题：我们对Tau蛋白的认识也许错了好几年