作者：司铁
三国时期，曹植在洛水看到了他心目中的女神，惊鸿一瞥让他念念不忘，回来之后有如神助，写下了脍炙人口的洛神赋。三两句就描绘出她自带PS的美“其形也，翩若惊鸿，婉若游龙。荣曜秋菊，华茂春松。仿佛兮若轻云之蔽月，飘摇兮若流风之回雪”。
二十年上市了那么多抗肿瘤药物，有没有那些让你眼前一亮的抗肿瘤药物呢？
下面就盘点下近二十年来让我影响深刻的抗肿瘤药物，下面按照时间顺序，根据销售情况、研发难度、临床疗效、创新性等维度，给出相应的星数和点评。由于知识面有限，挂一漏万之处望读者多多指教。
第一个CAR-T疗法
Tisagenlecleucel (Kymriah)
公司：Novartis
推荐系数：☆☆☆☆☆
2017年8月，Novartis的Kymriah，第一个上市的CAR-T疗法，被FDA批准用于B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。同年11月Kite Pharma / Gilead Sciences共同合作研发的第二款CAR-T疗法，也被FDA批准用于大B细胞淋巴瘤的治疗。
CAR-T疗法通过在T细胞表面表达嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)，改变淋巴细胞的特异性和功能。CAR-T疗法在临床上的成功使用不但需要一个强有力的CAR，还需要一个合适的靶点。由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，其靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用，因此，CAR-T治疗的靶点需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。这个靶点最好在所有肿瘤细胞表面表达，但是至少不在重要的正常细胞中表达。
CD19因为在大多白血病和淋巴瘤的肿瘤细胞表面表达而成为一个有潜力的靶点。靶向CD19的CAR在治疗B细胞癌变导致的血癌方面已经表现出良好的疗效。
17年批准上市的两款疗法都是CD19 CAR-T疗法，它们在都临床试验上表现了非常高的完全缓解率，对ALL的效果尤其出色，这也是它成为瞩目焦点的原因。
但是CAR-T疗法在扩展市场也遇到了一些不小的问题：
①CAR-T治疗还会引起一些附带损害，例如抗CD19的CAR-T细胞攻击损伤正常B细胞，甚至可导致B细胞耗竭。不过靶向CD19虽然会造成B细胞发育不良，但是短期内患者可以耐受。
②治疗实体瘤方面，目前发现的新靶点还存在不同的缺陷。ROR1、间皮素或前列腺特异性膜抗原等都在部分健康组织中表达。基于治疗窗口和组合抗原识别的靶向策略也有望可以解决这个缺陷。
③肿瘤的微环境有时候会抑制T细胞发挥杀伤功能，联合PD-1、IDO、BTK抑制剂……共同治疗肿瘤也是未来的一个潮流。
④目前CAR-T疗法使用的都是自体细胞，主要是为了防止注入的T细胞攻击宿主或者宿主排斥T细胞疗法。但是使用自体细胞不可避免地带来生产流程上的困难和不同患者之间的疗效差异性。同种异体细胞来源或者其他途径，一方面避免免疫排斥问题，同时降低它的成本，这也是推向市场至关重要的因素。
即使它存在上述的这些问题，依旧挡不住市场上蓬勃的发展。它象征未来的治疗方法，真正可以治愈肿瘤，路漫漫其修远兮，一切问题都留给时间去验证吧！
点评：无数的黑粉面露嘲讽之意，耐可乘流上青天，对呀！你这牛掰，咋不上天了。
Kymriah只是微微一笑，燕雀安知鸿鹄之志哉，等我扶摇直上九万里的时候，就献出你们的膝盖吧！
第一个Bcl-2抑制剂
Venetoclax (Venclexta)
公司：AbbVie
推荐系数：☆☆☆
2016年首个靶向抑制剂Venetoclax才在美国上市，用于治疗染色体17p缺失的慢淋白血病，是第一个蛋白蛋白相互作用(PPI)抑制剂。Venetoclax通过抑制Bcl-2蛋白(防止细胞启动“自杀程序”的蛋白)，可以阻止癌细胞的细胞凋亡逃逸过程，达到杀伤肿瘤的作用。该药物曾获得FDA颁发的优先审评资格、突破性疗法认定、加速批准和孤儿药资格。
Bcl-2靶点成药性难度之高：Bcl-2位于线粒体膜上，由于线粒体细胞具有双膜，药物需先通过细胞膜进入细胞后再作用于线粒体膜上；Bcl-2靶点的作用机制是PPI (protein-protein interaction)，不同于一般的小分子蛋白激酶抑制剂，它的IC50往往需要到达Pmol级别才可以产生拮抗作用；Bcl-2靶点结合口袋相对较大，大约有13～15个氨基酸。
点评：面对其他肿瘤药物的百般刁难，Venetoclax满是不屑：我能上榜，你们心里没数么！不信你们去问PD-1，为什么到现在还没有出小分子抑制剂。
第一个CDK4/6抑制剂
Palbociclib (Ibrance)
公司：Pfizer
推荐系数：☆☆☆☆☆
2015年美国食品与药品管理局(FDA)批准了第一个CDK4/6抑制剂Ibrance (palbociclib)联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。
细胞周期的失调是肿瘤生长和转移的典型标志之一，CDK4/6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。Ibrance可以抑制细胞周期素依赖性激酶(CDKs) 4/6，通过阻断细胞从细胞周期G1进入S期的进展，抑制肿瘤细胞增殖过程。
16年该药物销售额达到21.35亿美元，市场潜力巨大，有望在2022年成为超级重磅炸弹，年销售额达到70.74亿美元。目前CDK4/6抑制剂已经上市了三个，诺华和礼来在2017年分别上市了一个。
点评：当年李白投简历被拒打脸后，心中满是怒火，写下了两句诗怼了回去：宣父犹能畏后生，丈夫未可轻年少。今天我只想对那些曾经冷漠的人说：昨天你对我爱搭不理，明天我让你高攀不起！
前两个PD-1/PD-L1单抗
Nivolumab (Opdivo)和Pembrolizumab (Keytruda)
公司：BMS和MSD
推荐系数：☆☆☆☆☆☆
PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞对于癌细胞的杀伤作用，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期。
2025年此免疫疗法药物全球市场规模有望达到近600亿美元，约占据肿瘤治疗的半壁江山，其中PD-1/PD-L1单抗市场规模预计约465亿美元。
Opdivo和Keytruda可谓是一对欢喜冤家：2014年7月，Opdivo就率先在日本获批用于治疗晚期黑色素瘤，在落后于Keytruda时实现弯道超车，成为全球首个批准上市的PD-1抑制剂，12月份在美国上市。Keytruda于2014年9月在美国上市，两者都是用于晚期黑色素瘤的治疗。由于临床上非常好的疗效，两者市场上的较量也开始进入了水深火热的地步。
BMS公司是同时拥有两个免疫检查点抑制剂药物的公司， Opdivo与Yervoy联用用药用于晚期黑色素瘤的治疗，除此之外，Opdivo先一步上市，还凭借专利优势坐享对Keytruda专利税，在2016年仅凭销售额就达到37.74亿美元，可谓是一路领跑，处处压制。
2016年8月，BMS公司宣布：Opdivo一线治疗非小细胞肺癌(PD-L1阳性表达患者)III期试验失败。随后，BMS股价大跌，市值缩水200亿美元；同比默沙东股价则上涨10.4%。
2016年10月，随着Keytruda被FDA批准进入非小细胞肺癌一线用药，MSD再下一城。自此，Keytruda成为第一个也是目前唯一一个治疗非小细胞肺癌一线用药的PD-1单抗。
2017年5月这一个月内连续拿下三个适应症(2017年5月被批准于一线非鳞非小细胞肺癌，15年10号是非小细胞肺癌的二线用药)，成为目前获得适应症批文最多的肿瘤免疫治疗药物(9个比Opdivo的8个多一个)。
凭借生物标志物的筛查，把PD-L1及高度微卫星不稳定性(MSI-H)作为患者分类的明确依据，加快临床试验的进程，获得了更快的获批速度。其中，Keytruda在2017/5/23被FDA批准用于治疗(MSI-H)或者错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，成为首款不是基于肿瘤发病位置而是基于肿瘤标记物的癌症治疗方法，在癌症史上具有划时代的意义。
Keytruda在2016年销售额只有14.02亿美元，但是随着17年的优势，销售额开始扶摇直上，年销售额达到了38.09亿美元，开始在市场上和Opdivo平分秋色。
点评：最佳年度撕逼大戏。
一伙肿瘤大佬在Opdivo和Keytruda耳边轻声细语：未来是你们的。Opdivo和Keytruda不免心中一阵窃喜，不过随即反应过来：这句话好耳熟呀。不对，我书读的多，你们可别唬我呀！我们可是看过NBA的男人好吧。
第一个PARR抑制剂
Olaparib (Lynparza)
公司：AstraZeneca
推荐系数：☆☆
2014年12月，FDA 批准了首款PARP抑制剂奥拉帕尼用于BRCA突变的卵巢癌的治疗。PARP全称聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，能够对单链DNA进行修复。PARP抑制剂抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
同时，它也是第一个成功利用合成致死概念获得批准上市的抗癌药物。携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。肿瘤内的DNA错误就会越积越多，最终导致肿瘤的死亡。由于这一特性，PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此，对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。
现在，FDA一共批准了三个PARP抑制剂，除奥拉帕尼外还包括16年Clovis Oncology公司的Rucaparib和17年Tesaro公司的Niraparib。
点评：地下嘘声四起，显然对于它在这个位置很不满意。奥拉帕尼微微一笑：我不杀伯仁，伯仁却因为我死。还有这种说合成致死的操作呀，服！
第一个BTK抑制剂
Ibrutinib (Imbruvica)
公司：Pharmacyclics
推荐系数：☆☆☆☆☆
依鲁替尼是第一个上市的BTK抑制剂，2013年11月被FDA批准，目前已上市适应症包括慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤 、套细胞淋巴瘤 、Waldenström巨球蛋白血症。
2015年Pharmacyclics被Abbive收购，依鲁替尼成为Abbive血液类癌症管线里的头牌。2016年依鲁替尼全球销售额超过30亿美元，是全球最畅销的白血病药物，预计2022年可以进入肿瘤药物排行榜的第五位置，年销售额达到70亿美元。
BTK抑制剂类小分子靶向药物特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的趋势。
2017年最近批准的Acalabrutinib是一种高度选择性、不可逆的、第二代BTK抑制剂，能更有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其它对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生，预测年销售额可以达到10亿美元。
点评：出来混，全靠一个字 - 准！
参考文献：
1.Sadelain M, Rivière I, Riddell S. Therapeutic T cell engineering[J]. Nature, 2017,545 (7655): 423.
2.Dickson MA.Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy. Clin Cancer Res.2014;20(13):3379-3383.
3.Topalian et al. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy.Nat Rev Cancer. May.2016
4.Balar AV, Weber JS.PD-1and PD-L1 antibodies in cancer: current status and future directions. Cancer Immunol Immunother. 2017 May;66(5):551-564.
5.http://www.hsmap.com/Home/Target/indexSearch
6.Robert Roskoski Jr, Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosinekinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasms, Pharmacological Research 113 (2016) 395–408.
7. World Preview 2017, Outlook to 2022