近日、美国食品和药品监督管理局（FDA）向韩国仿制药制造商Celltrion发布了两份完整回复函（CRL）。一个是针对罗氏旗下Genentech和百键淋巴瘤和白血病Rituxan生物仿制药，以及艾伯维类风湿性关节炎、斑块状银屑病、克罗恩氏病和其他自身免疫性疾病的Humira仿制药。
2016年，梯瓦与韩国Celltrion达成合作共同研发生物仿制药，梯瓦将支付1.6亿美元前期款帮助Celltrion销售旗下2款生物类似药：Rituxan (rituximab)的类似药CT-P10和Herceptin (trastuzumab)的类似药CT-P6，并负责药物在北美的所有商业活动和监管批准。
对此，Celltrion发言人HeeWon Park表示，“2018年1月26日，美国食品和药品监督管理局曾警告Celltrion相关问题。Celltrion正在寻求妥善解决相应的问题，解决美国食品和药品监督管理局在1月份发布的警告信中提出的担忧，并致力于与该机构继续合作，以最优先和最紧迫的方式全面解决所有悬而未决的问题。”
Celltrion对于仿制药产品最终的上市充满信心，他们预计很快会重新提交仿制药的上市申请，并预计可以根据监管时间表重新提交后的六个月内获得批准。
对此，梯瓦发言人也发表了看法，称将“继续与Celltrion保持密切合作伙伴关系，目标是将合作开发的曲妥珠单抗和利妥昔单抗生物仿制药尽快地推向美国市场。梯瓦仍将致力于尽快获得相关上市许可，早日将更便宜的仿制药呈现给更多的患者。”
美国FDA发布的拒绝显然是基于FDA于2017年5月22日至6月2日对Celltrion在韩国仁川的工厂进行的检查，发现其制剂生产存在严重违反CGMP的行为。
警告信中指出，Celltrion公司未能建立并遵守适当的书面程序，设计用以防止理应无菌的药品受到微生物污染，其中包括对所有无菌和灭菌工艺的验证[21 CFR211.113(b)]。例如，在西林瓶无菌灌装中，一名操作员使用RABS XX越过装塞子的钵子里暴露的无菌塞子来移除卡住的塞子。该RABS XX里塞子钵上方单向流被中断，带来微生物污染风险。在操作员移除了卡住的塞子后，灌装线重新启动，但受影响的塞子并未清出。
这对合作伙伴梯瓦来说，可能会造成更广泛的影响。该公司旗下的fremanezumab是一种抗降钙素基因相关肽（抗CGRP）单克隆抗体，其活性药物成分（API）就是在这个被FDA警告过的同一工厂内生产的。该药物候选药物去年提交了上市许可申请，美国监管机构将于2018年6月中旬做出对于该药物的上市决定。
此次遭到拒绝的利妥昔单抗生物仿制药CT-P10已经在欧洲获得批准，上市商品名为Blitzima、Ritemvia、Rituzena和Truxima。赫赛汀生物仿制药CT-P6最近也获得了欧洲的上市许可，Celltrion目前计划的商品名是Herzuma。
Celltrion生物制药公司的主要业务是生物类似药、新型生物制剂和CMO。当其他所有人都认为生物类似药还未到进入时，Celltrion勇敢地在开发抗体生物类似药方面迈出了第一步。Celltrion在2012年第一次获得了全球新型生物制剂许可证。（新浪医药编译/范东东）
文章、图片参考来源：Rejection: FDA Issues CLRs for Two Celltrion and Teva Biosimilars