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亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease, HD）是一种遗传性神经退行性疾病，是由一种编码导致脑细胞死亡的毒性蛋白的基因引起的。在一项新的研究中，利用基因工程技术，来自中国暨南大学、中科院广州生物医药与健康研究院、吉林大学、中山大学附属第一医院和云南农业大学等研究机构的研究人员构建出HD猪模型。他们预计这种HD猪模型可能是一种测试HD疗法的实用方法。相关研究结果于2018年3月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease”。论文通信作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院的李世华（Shihua Li, 音译）博士和李晓江（Xiao-Jiang Li, 音译）博士以及中科院广州生物医药与健康研究院院长助理赖良学（Liangxue Lai）博士。李世华博士和李晓江博士同时也是美国埃默里大学医学院人类遗传学教授。
李晓江博士说，尽管转基因小鼠已被广泛用于构建神经退行性疾病模型，但是它们缺乏在人类大脑中观察到的典型神经变性或明显的神经元缺失。他说，这种猪HD模型表明大型动物可能更好地被用来构建阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等其他神经退行性疾病的模型。在开展人体临床应用之前，这种HD猪模型可能有机会让人们测试CRISPR-Cas9基因编辑是否能够在大型动物中起作用。
与小鼠相比，将药物运送到受影响的神经系统组织中能够更好地在猪中进行测试，这是因为它们的尺寸更接近于人。这种HD猪模型在症状上也更接近于HD患者。这些研究人员说，相比于非人灵长类动物模型，这种HD猪模型具有繁殖速度更快和产仔数更多的优点。
李世华博士说，“我们认为这种HD猪模型将会填补一个重要的空白。在猪中，这种神经变性模式几乎与人类中的相同，并且在小鼠模型中进行过测试的几种疗法并不能转化到人体上。”
这些经过基因修饰的HD猪模型表现出的症状包括运动问题。它们表现出呼吸困难，这类似于HD患者表现出的症状，而且在HD的小鼠模型中观察不到这一点。此外，这些HD猪模型表现出纹状体变性。在HD患者中，相比于其他的大脑区域，纹状体是受这种疾病影响最大的大脑区域。
HD是由编码一种毒性蛋白----变异性亨廷顿蛋白（mutant huntingtin, mHTT）---的基因导致的。mHTT含有异常长的谷氨酰胺（一种必需氨基酸）重复序列。这种疾病的症状通常出现在中年，包括不受控制的运动、情绪波动和认知下降。
在这项研究中，这些研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将人体中导致HD的具有非常长的谷氨酰胺重复序列的mHTT编码基因的一个片段导入到猪成纤维细胞中。随后，体细胞核移植产生携带这种基因改变的猪胚胎。这种基因改变被称为“基因敲入”。
去年，李晓江博士和李世华博士在Journal of Clinical Investigation期刊上发表了一篇论文（JCI, doi:10.1172/JCI92087），证实在病毒载体的运送下，CRISPR-Cas9能够逆转HD小鼠模型中的症状。李晓江博士和李世华博士还与赖良学博士一起培育出转基因HD猪模型（Human Molecular Genetics, doi:10.1093/hmg/ddq313），但不是基因敲入HD猪模型。李晓江博士和李世华博士还与美国耶基斯国家灵长动物研究中心的Anthony Chan博士合作培育出一种转基因HD猴模型（Nature, doi:10.1038/nature06975）。
原标题：Cell：重大突破！我国科学家培育亨廷顿舞蹈病猪模型
参考资料：Sen Yan, Zhuchi Tu, Zhaoming Liu et al. A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease. Cell, Published online: March 29, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.03.005