文丨独具药眼
胃食管癌(Gastroesophageal cancer)在解剖学上被细分为胃部肿瘤、食管肿瘤和胃食管交界处（GEJ）的肿瘤。从组织学上来看，胃和胃食管交界处的癌症主要是腺癌，而食管癌则可能是腺癌或鳞状细胞癌（SCCs）。
尽管在二次世界大战之后，全球胃癌的发病率逐渐下降，但在亚太地区胃癌发病率仍然较高。在日本，胃癌是男性最常见的恶性肿瘤。由于庞大的人口基数，中国每年都有较其他国家更多的新发胃癌病例。胃癌的危险因素包括幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐饮食和其他饮食因素。由于世界上大多数国家没有开展早期胃癌筛查，因此胃癌常常到晚期才得以确诊。
目前，细胞毒类药物占据着胃食管癌治疗的主导地位。铂类和氟嘧啶类化疗药物是治疗胃食管癌的主要手段，它们常与一些单抗联合用药，作为特定类型食管癌的治疗标准。随着PD1/PDL1的发展以及其它新型靶向药物的出现，未来十年胃食管癌药物市场将会有重大改变。
本文着重介绍一些未来胃食管癌药物领域的“后起之秀”，以及它们驱动市场转变的力量。
当 前 治 疗
当前，无论肿瘤部位、疾病分期和组织学类别等具体细节如何，铂类和氟嘧啶类放化疗药物是治疗胃食管癌的主要手段。人类的表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂曲妥单抗（trastuzumab）与化疗药物联合治疗，已经是HER2阳性转移性胃癌或GEJ腺癌的一线治疗标准，这覆盖了20%-25%的腺癌患者。
由礼来公司开发的ramucirumab（Cyramza;雷莫芦单抗），一种血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的抗体，已经被批准作为二线治疗药物，用于治疗不管有没有经紫杉醇治疗的晚期胃癌和GEJ腺癌。在一项名为“RAINFALL”的III期临床试验中，ramucirumab作为HER2阴性肿瘤的一线治疗药物，结果显示，受试者无进展生存期有所提高，但总生存期（OS）并没有改变。目前，礼来已暂停这一适应症的开发。
2017年9月，由默克开发的pembrolizumab（派姆单抗）获得FDA加速审批资格，这主要是基于一项名为“KEYNOTE-059”的II期临床试验，实验结果表明，pembrolizumab作为三线治疗药物，在治疗PDL1阳性、复发性、局部进展或转移性胃癌或GEJ腺癌患者的过程中，客观响应率高，且耐受性良好。然而，在2017年11月的一项名为“KEYNOTE-061”的验证性III期临床试验中，pembrolizumab并未达到提高总生存期这一首要临床终点。
同样是在2017年9月，由百时美施宝贵和小野制药联合开发的nivolumab（武纳单抗）获日本药监局批准，用于那些经过化疗的不可切除、晚期或复发性胃癌。nivolumab获批此适应症得益于一项III期临床。目前nivolumab正开展多个III期临床试验，用于胃食管癌的治疗。其中包括，不可切除、晚期或复发性食管癌，这也是目前标准治疗方案疗效最差的一类胃食管癌。
“重磅”新兴治疗
处于临床III期的胃食管癌治疗药物，如表1所示。我们可以看到，除了两个细胞毒类药物以外，大多数III期临床药物都具有很新颖的药效靶点。
表1 处于临床III期的胃食管癌治疗药物
就细胞毒类药物来说，由Taiho Oncology和Servier联合开发的trifluridine+tipiracil口服复方片（Lonsurf）正开展国际III期临床试验，以评价该药作为三线治疗药物治疗转移性胃癌或GEJ腺癌的效果。与此同时，Taiho Oncology正开发另一种口服复方，即S-1+ folinic acid (TAS-118；亚叶酸)，其中S-1包括：tegafur（喃氟啶）、gimeracil （吉莫斯特）和oteracil potassium（氧嗪酸钾）。目前，一项名为“SOLAR”的III期临床试验正在亚洲开展，用于评估S-1+ folinic acid与oxaliplatin（奥沙利铂）联合，作为一线治疗药物治疗HER2阴性的晚期胃癌的疗效。
由默克和辉瑞联合开发的Avelumab (Bavencio)，一种PDL1单抗，已经处于临床III期阶段，评价其作为一线治疗药物，治疗HER2阴性、不可切除、复发或转移性胃癌或GEJ腺癌的疗效。由百济神州和新基联合开发的PD1单抗Tislelizumab，也正进行III期临床，评估其作为二线治疗药物，治疗不可切除或转移性食管癌的疗效。
除了PD1/PDL1单抗以外，还有靶向表皮生长因子受体（EGFR）的nimotuzumab（尼妥珠单抗）和靶向基质金属蛋白酶9（MMP9）的andecaliximab。在亚洲区开展的一项名为“ENRICH”III期试验中，评估尼妥珠单抗与伊立替康（irinotecan）联用作为二线治疗药物，治疗EGFR过表达、晚期或复发性胃癌或GEJ腺癌的疗效。一项名为“GAMMA-1”的III期临床试验正在全球开展，用于评估andecaliximab和化疗药物联用作为一线治疗药物，治疗HER2阴性、不可切除、晚期或复发性胃癌或GEJ腺癌的疗效。此外，由Astellas Pharma开发的IMAB362，一种靶向claudin 18.2的单抗药物，正开展用于治疗胃癌和GEJ腺癌的III期临床试验，据统计，大约80%的胃癌患者会表达claudin 18.2。
尽管VEGFR2抑制剂ramucirumab（雷莫芦单抗）在III期临床中表现不佳，血管生成抑制剂（Angiogenesis inhibitors），尤其是单抗类药物，在胃食管癌治疗中取得了诸多的成果。此外，两种小分子血管生成抑制剂正开展III期临床，一个是rivoceranib（阿帕替尼），一种选择性VEGFR2抑制剂；另一个是regorafenib（Stivarga;瑞戈非尼），靶向多种受体酪氨酸激酶。这两种药物都是针对预先治疗的晚期或转移性胃或GEJ腺癌。
由百济神州和默克(BeiGene/Merck Serono)联合开发的pamiparib，一种聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂（PARP），目前正开展III期临床，用于评估对铂类一线化疗药物敏感的不可切除或转移性胃癌和GEJ腺癌的疗效。由Sumitomo Dainippon Pharma/ Boston Biomedical开发的Napabucasin，一种癌症干细胞抑制剂(Cancer stem cell inhibitor)，正进行III期临床试验，以评估其作为二线治疗药物治疗胃癌或GEJ腺癌的疗效。值得注意的是，2017年6月，Napabucasin在一项名为“BRIGHTER”的III期临床中，并未达到总生存期这一首要临床终点。由日本OncoTherapy Science/Shionogi开发的S588410，一种人类白细胞抗原多肽疫苗，正进行III期临床试验，以评估其作为辅助治疗药在食管癌手术切除中的疗效。
市 场 展 望
2017年，G7国家（美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本）估计有25万名患者被诊断患为胃食管癌，其中日本占55%以上。
未来几年，胃食管癌药物市场将会发生巨大的变化，一方面是因为免疫检查点抑制剂疗效明显，市场占有率不断攀升；另一方面，许多靶向治疗药物正处于临床后期阶段，这些准上市的药物将对市场带来很大的冲击。据预测，2016-2016，胃食管癌药物市场年度增长率将高达21%。市场增长一方面面由传统小分子药物溢价驱动，另一方面得益于生物大分子药物陆续上市，比如pembrolizumab（派姆单抗）和nivolumab（武纳单抗）。免疫检查点抑制剂疗效明显，市场占有率不断攀升，PD1单抗预计会占据胃食管癌药物市场最大份额，2026年将达到85亿美元。如图1所示。
图1 G7国家胃食管癌药物市场趋势预测（2016-2026）
中国是胃癌高发国家，发病和死亡例数均约占世界的50%，疾病负担严重，是癌症防治的重点。中国亟需价格合理且具有明显临床价值的胃癌药物。令人欣慰的是，在这批胃食管癌药物最新的进展中，我们看到了中国药企的身影，百济神州与新基、默克合作的两款治疗药物均已进入了III期临床，合乎市场需求的创新总会让人满怀期待。