近日，Science杂志发表了自闭症研究领域的一项重要成果。科学家们对来自2,600个家庭的9,274名参与者的完整基因组进行了分析，并获得了惊人的发现：遗传自父亲“垃圾DNA”的结构变异也可能会导致后代患自闭症。
过去的十年里，科学家们鉴定出了数百个似乎能影响大脑发育，增加患自闭症风险的基因变异。而这些基因变异主要是发生在DNA中能直接编码蛋白质的区域（即编码区）。现在，一项调查所谓非编码DNA的新研究发现，调节基因活性的DNA区域（即非编码区）的改变也可能会导致自闭症，且令人惊讶的是，这些变异倾向于遗传自那些未患自闭症的父亲。
1、被忽视的非编码区
加州大学圣地亚哥分校的遗传学家Jonathan Sebat说：“先前，对自闭症遗传风险的研究主要集中在个体基因组中自发产生的突变（而不是遗传自父母的突变）是如何破坏蛋白质编码区域，并导致疾病的。这是因为这些自发突变具有相对较大的影响，它们虽然罕见，但共导致了约25%到30%的病例。不过，人类基因组中仅有2%的部分是由蛋白质编码区域组成的，更大的非编码区（通常被称为‘垃圾DNA’）迄今为止在自闭症研究中一直被忽视了。”
Sebat的团队对调节基因表达的非编码DNA部分非常感兴趣。他们调查了来自829个家庭（包括自闭症患者、他们的非自闭症兄弟姐妹以及他们的父母）的全基因组序列。由于在非编码区评估个别DNA碱基变化的影响尤其困难，因此，他们选择鉴定一些“更大的”变化——结构变异（structural variants，在这种变异中，大量的DNA序列被倒置、重复或删除）。
由于每个个体的基因组中都有成千上万的结构变异，因此研究人员缩小了他们的分析范围，只调查了少数“基因变异最有可能造成破坏的调控区域”。他们选择这些区域的依据是，一般人群在该区域（包括基因组中在大脑发育和启动基因转录期间参与调节基因活性的位置）的变异比预期少，这表明，如果在这里发生了基因变化，那么很可能就是有害的。
2、出人意料的结果
通过调查父母遗传给自闭症和非自闭症子女的模式，科学家们分析了这些区域的结构变异是否与自闭症有关。最初，Sebat等认为，母亲更有可能传递促进自闭症的基因变异（autism-promoting gene variants），然而，结果却是出人意料的。
这项新研究发现，母亲只会将一半的结构变异遗传给她们的孩子，而令人惊讶的是，父亲实际上遗传了他们超过50%的结构变异，这表明自闭症儿童可能是从他们的父亲（而不是母亲）那里继承了调控区域的风险变异。
为了检验这一结果是否可靠，Sebat团队随后又对包含1771个家庭的更大样本进行了第二次检测。结果再次证明，自闭症儿童是从他们的父亲那里得到更多的结构变异，而不是母亲。
以上研究成果以“Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism”为题，于4月20日发表在Science杂志上。
3、具有启发性的好论文
Sebat说：“这与我们之前所设想的完全相反。”
基于这些结果，他提出了一种更为复杂的自闭症发生模式，即，母亲传递影响编码区的突变，而父亲传递影响非编码区的突变。不过，来自父亲的非编码区突变的影响要温和得多，只有与来自母亲的风险变异相结合时，才能导致疾病发生。
纽约西奈山伊坎医学院的分子遗传学家Dalila Pinto认为这项研究提供了“非常有见地的初步发现”，同时表示她对这一研究结果能否在更大的基因组数据库中被复制以及是否会发现更多的变异非常感兴趣。
华盛顿州立大学的神经学家、计算生物学家Lucia Peixoto对此表示赞同。她说：“这真的是一篇好论文。虽然这项研究还处于早期阶段，但它打开了一个不同方向的门，具有一定的启发性，能够让我们以不同的方式来思考自闭症遗传学。这是对该领域的巨大贡献。”
参考资料：1）Autistic children may inherit DNA mutations from their fathers
2）Variants in non-coding DNA contribute to inherited autism risk
原标题：Science惊人发现：父亲的“垃圾DNA”也作怪，突变或导致后代患自闭症