作者： 向飞
糖尿病巨头诺和诺德于当地时间2018年8月20日发布消息称，最近完成的一项3a期临床试验（PIONEER 5）结果显示，口服Semaglutide对伴随有中度肾功能损伤的2型糖尿病患者的HbA1c水平与体重的改善效果均显著优于安慰剂。
PIONEER 5试验为期26周，以先前采用二甲双胍、磺酰脲、二甲双胍联合磺酰脲、基础胰岛素或基础胰岛素联合二甲双胍治疗但病情未获有效控制，而且伴有中度肾功能损伤的324名2型糖尿病患者为研究对象，比较了口服Semaglutide（14mg qd）与安慰剂在控制血糖与控制体重方面的效果。该项临床试验采用了两种截然不同的统计学方法：主要的统计学方法是根据最新的相关指南所要求的，所适用的人群包括了已经停药与尚在接受治疗患者，以及使用了与未使用补救药物的患者；而次要的统计学方法则主要评价尚在接受治疗而且未使用补救药物的患者。
PIONEER 5试验显示，口服semaglutide在伴有中度肾功能损伤的2型糖尿病患者中具有良好的耐受性，其耐受性特征与其他GLP-1的情况一致，其中，最常见的不良反应是轻度至中度恶心，该不良反应在口服semaglutide组与安慰剂组的发病率分别为19%与8%。两组分别有15%与6%的受试者因为不良反应而停止治疗。
诺和诺德的执行副总裁兼首席科学官表示，肾损伤是2型糖尿病最常见的并发症之一，而目前适用于这一患者人群的口服药物廖廖无几。PIONEER 5试验证实了口服semaglutide对伴有肾损伤的2型糖尿病患者的安全性与有效性，从而有助于推动口服semaglutide用于这一适应证的行政申报工作，并最终为伴有肾损伤的2型糖尿病患者带来福音。
Semaglutide是诺和诺德继利拉鲁肽之后推出的该公司旗下第二个GLP-1受体激动剂类降糖药，其皮下注射剂于2017年12月获FDA批准时就因为长效与显著的血糖控制效果，以及控制血糖以外的临床效益，而被誉为“最好的降糖药”。此后，诺和诺德除了继续推动SUSTAIN系列临床项目，还积极承办、参与或资助各种与之相关的临床试验。2018年6月以来，就有二十多项研究见诸报道，从各方面对semaglutide的安全性与有效性予以了充分的论证。
除了注射剂型降糖、降体重效果令人瞩目，正处于临床试验阶段的口服剂型也是semaglutide的又一大亮点，若能成功获批上市，则有望使semaglutide成为第一个口服给药的GLP-1受体激动剂，在给原研公司带来巨大商业回报的同时，也会成为广大2型糖尿病患者的一大福音。
Semaglutide的最新研究动态
Sharma R et al. Comparative efficacy of once-weekly semaglutide and SGLT-2 inhibitors in type 2 diabetic patients inadequately controlled with metformin monotherapy: a systematic literature review and network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2018 Sep;34(9):1595-1603
【研究类型】综述研究与荟萃分析，诺和诺德参与或资助，比较了每周注射（qw）一次的semaglutide与钠-葡萄糖同向转运体-2抑制剂（SGLT-2is）对2型糖尿病患者的血糖及其他相关风险因子的改善效果
【主要结果】该项荟萃分析共纳入了8项时长≥20周的随机化临床试验，结果发现，1.0mg qw与0.5mg qw两个剂量的Semaglutide对HbA1c的改善效果均显著优于口服SGLT-2is，其中，Semaglutide 1.0mg qd 的HbA1c较基线变化值与卡格列净及达格列净相比的平均差值分别为-0.66% (95% CI: -0.82, -0.50%)与-1.11% (95% CI: -1.37, -0.85%)。此外，semaglutide 1.0mg qw的减重效果与改善空腹血糖的效果也显著优于所有的SGLT-2is，但降低收缩压的效果没有统计学显著性差异。
【结论】每周一次的Semaglutide对先前单独使用二甲双胍但病情未获有效控制的2型糖尿病患者的血糖控制效果显著优于SGLT-2is。
Carlsson Petri KC et al. Semaglutide s.c. Once-Weekly in Type 2 Diabetes: A Population Pharmacokinetic Analysis. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1533-1547
【研究类型】：人群药代动力学研究，诺和诺德主办
【主要结果】该项研究共纳入了选自NCT02054897、NCT01930188、NCT01885208、NCT01720446 与NCT02207374等临床试验的1612名受试者的药代动力学数据。所述临床试验均属于每周注射给药一次的semaglutide的SUSTAIN研发项目，其时长在30~104周之间不等。
该项人群药代动力学研究发现，在性别、年龄、人种、民族、肾功能状态、体重与注射部位、等变量中，只有体重会显著影响semaglutide的体内暴露水平，而且semaglutide的暴露水平不随时间的延长而变化。少数受试者体内会出现semaglutide抗体，但该抗体不影响药物的体内暴露水平。此外，该项研究还发现，0.5mg与1.0mg Semaglutide存在有比例化剂量反应关系。
【结论】不同的人群使用semaglutide控制血糖时无需对其用药剂量进行调整，但这一结论仍然需要暴露-响应分析进行进一步的考证。
Demmel V et al. No QTc Prolongation with Semaglutide: A Thorough QT Study in Healthy Subjects. Diabetes Ther. 2018 Aug;9(4):1441-1456
【研究类型】药效学研究，NCT02064348，诺和诺德参与或资助，评价semaglutide对健康受体者QTc区段的影响。
【主要结果】168名健康受试者随机分组后分别采用semaglutide（N=83）与安慰剂皮下注射（N=83），其中semaglutide的最高剂量为1.5mg，高于治疗剂量。根据最后一剂1.5mg给药后0~48小时内记录的11张心电图，所有剂量（0.5mg、1.0mg与1.5mg）的semaglutide都不会延长受试者的QTc区段。各剂量与各时间点semaglutide组减去安慰剂效应后QTc区段的变化值均＜10ms。进一步的暴露-响应分析结果显示，QTc区段的长短不受semaglutide浓度的影响。Semaglutide的安全性特征与其他GLP-1受体激动剂相似。
【结论】由于该项试验中semaglutide不延长健康志愿者心脏复极所需要的时间，因此无须关注其是否会引发室性心律失常。
Bækdal TA et al. A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Aug;14(8):869-877.
【研究类型】药物-药物相互作用研究，单中心、随机化、开放标签、平行组研究，诺和诺德主办，评价口服semaglutide与奥美拉唑（40mg qd）的药代动力学相互作用
【主要结果】该项研究共纳入54名健康志愿者，结果显示，与semaglutide单独给药相比，semaglutide与奥美拉唑联合用药后的semaglutide体内暴露水平有小幅上升，但无统计学显著性。而且联合用药后受试者的胃内pH值也高于semaglutide单独给药的情况。试验中观察到的不良反应均呈轻至中度，且大多是消化道不良反应。
【结论】Semaglutide与奥美拉唑同时口服给药，会升高前者的体内暴露水平，但这种升高无统计学显著性，而且也无临床相关性，因此，两者同时联合口服给药时无需调整剂量。
Overgaard RV. Switching from other GLP-1 receptor agonists to semaglutide - impact on HbA1c and body weight: A model-based approach. Diabetes Obes Metab. 2018 Jul 25.[Epub ahead of print]
【研究类型】基于模型的研究，诺和诺德主办，评价临床试验中受试者从其GLP-1受体激动剂换用semaglutide后对其HbA1c与体重的影响。
【主要结果】该项研究采用semaglutide 3期临床开发项目中4项临床试验最长30周的观察数据，分别建立了HbA1c与体重的时间进程模型。分析结果显示，从另一种GLP-1受体激动剂换用semaglutide，会升高经效力调整后的GLP-1受体激动剂整体有效浓度，semaglutide 10mg会使HbA1c降低0.3%~0.8%个点，使体重降低2%~4%。若从利拉鲁肽1.2/1.8mg或度拉鲁肽换用semaglutide 0.25mg，则会使HbA1c出现短暂的恶化的现象。
【结论】先前使用利拉鲁肽、度拉鲁肽或艾塞那肽缓释制剂控制血糖的2型糖尿病患者在换用semaglutide之后，会使其HbA1c与体重进一步降低。虽然换用semaglutide 0.25mg的结局数值会有小幅恶化，但却可以通过一开始就采用高剂量semaglutide的策略予以避免。
Lingvay I et al. A 26-Week Randomized Controlled Trial of Semaglutide Once Daily Versus Liraglutide and Placebo in Patients With Type 2 Diabetes Suboptimally Controlled on Diet and Exercise With or Without Metformin. Diabetes Care. 2018 Jul 19. [Epub ahead of print]
【研究类型】多中心、双盲、随机化临床试验，诺和诺德参与或资助，比较每天一次的semaglutide与利拉鲁肽对2型糖尿病患者HbA1c的影响。
【主要结果】该项为期26周的临床试验将705名2型糖尿病患者按2:2:1的比例，随机分入semaglutide qd、利拉鲁肽 qd与安慰剂组，各组采用容量匹配的剂量进行给药。第26周时，semaglutide qd组受试者HbA1c较基线的变化值在-1.1% (0.05 mg) 至 -1.9% (0.3 mg)之间，利拉鲁肽 qd组受试者HbA1c较基线的变化值在-0.5% (0.3 mg)至-1.3% (1.8 mg)之间，均具有剂量依赖性，而且各容量匹配的剂量下，semaglutide的效果均显著优于利拉鲁肽。Semaglutide组与利拉鲁肽组内最常见的不良反应是消化道不良反应，发病率分别为32.8~54.0%与21.9~41.5%。
【结论】最高剂量的0.3mg/d的每天一次的semaglutide降低HbA1c的效果显著优于利拉鲁肽或安慰剂，但其消化道不良反应事件的发生率高于后两者。
Korsatko S et al. Effect of once-weekly semaglutide on the counterregulatory response to hypoglycaemia in people with type 2 diabetes: A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 12. [Epub ahead of print]
【研究类型】单中心、随机化、安慰剂对照、双盲临床试验，诺和诺德参与或资助，评价每周一次的semaglutide对2型糖尿病患者低血糖反调控反应的影响。
【主要结果】该项临床试验中，38名正在只采用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者随机分入semaglutide qw组与安慰剂组，12周后交换用药，并在每个交叉期后进行低血糖钳夹操作。
在5.5 mmol/L PG到最低点的低血糖钳夹过程中，semaglutide与安慰剂组的胰高血糖素水平变化情况相似，分别为88.3pg/mL与83.1pg/mL（估算差值为5.2pg/mL，95%CI为-7.7~18.1）。Semaglutide与安慰剂均可升高其他的反调控激素，其中semaglutide升高去甲肾上腺素与皮质醇的程度显著低于安慰剂。两个治疗组维持恒定钳夹水平所需要的葡萄糖灌注速率彼此相似，说明两组反调控反应水平整体上相似。最低值时semaglutide组平均低血糖症状评分与低血糖患者所占比例均均低于安慰剂组，但两组认识功能测试结果彼此相似。Semaglutide组未见新的安全性问题。
【结论】Semaglutide不破坏2型糖尿病患者发生低血糖时的反调控性的胰高血糖素反应。
Webb N et al. A Network Meta-Analysis Comparing Semaglutide Once-Weekly with Other GLP-1 Receptor Agonists in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Ther. 2018 Jun;9(3):973-986
【研究类型】荟萃分析，诺和诺德参与或资助，比较每周一次的semaglutide与其他GLP-1受体激动剂对日本2型糖尿病患者的有效性与安全性。
【主要结果】该项荟萃分析共纳入了4项随机对照临床试验，结果显示，semaglutide 0.5mgqw降HbA1c的效果[- 0.61% (12.3 mmol/mol)]、减轻体重的效果(- 1.45 kg)、降低收缩压的效果 (- 5.03 mmHg)以及降低空腹血糖的效果(- 1.26 mmol/L)均显著优于度拉鲁肽0.75mg qw，而semaglutide 0.5mg qw与度拉鲁肽0.75mg qw治疗后实现HbA1c 水平 < 7% (53 mmol/mol)的血糖控制效果的患者所占比例与整体低血糖风险均无显著差异。
【结论】semaglutide 0.5mg QW对日本2型糖尿病患者HbA1c、体重、收缩压与空腹血糖的改善效果均显著优于度拉鲁肽0.75mg qd。
Wilkinson L et al. Cost of Achieving HbA1c Treatment Targets and Weight Loss Responses with Once-Weekly Semaglutide Versus Dulaglutide in the United States. Diabetes Ther. 2018 Jun;9(3):951-961.
【研究类型】成本-效益比较研究，诺和诺德主办，比较美国2型糖尿病患者中semaglutide qw与度拉鲁肽qw治疗实现HbA1c与体重控制目标所需要的成本。
【主要结果】采用每周一次semaglutide治疗后实现HbA1c控制目标的患者多于采用每周一次度拉鲁肽的效果。每名患者实现三重治疗终点所需要的成本分别为11961美元（semaglutide 1.0mg qw）与15204美元（度拉鲁肽 1.5mg qw），后者高出前者28%。采用度拉鲁肽0.75mg qw治疗实现上述目标的成本比semaglutide 0.5mg qw高出68%。对于每名实现HbA1c < 7%的血糖控制目标的患者而言，度拉鲁肽1.5mg qw的成本比semaglutide 1.0mg qw高18%。
【结论】对于美国2型糖尿病患者而言，每周一次的semaglutide的成本效益特征优于每周一次的度拉鲁肽。
Rodbard HW et al. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jun 1;103(6):2291-2301
【研究类型】随机化、双盲、多中心、安慰剂对照临床试验，诺和诺德参与，评价在基础胰岛素的基础上添加semaglutide后的有效性与安全性。
【主要结果】该项研究属于semaglutide的SUSTAIN系列临床开发项目，其纳入了397名先前采用稳定剂量的基础胰岛素（±二甲双胍）但血糖未获有效控制的2型糖尿病患者。分别采用semaglutide 0.5mg qw、1.0mg qw或安慰剂治疗30周后，各组的HbA1c值（平均基线水平为8.4%）依次平均降低了1.4%、1.8%与0.1%，两个剂量的semaglutide与安慰剂相比的P值<0.0001。semaglutide 0.5mg qw组、1.0mg qw组与安慰剂组依次有11名、14名与7名受试者出现严重的或经血糖证实的低血糖，semaglutide两个剂量组与安慰剂相比均无统计学显著性差异。三组受试者体重依次较基线减轻了3.7kg（semaglutide 0.5mg qw，与安慰剂相比P<0.0001）、6.4kg（semaglutide 1.0mg qw，与安慰剂相比P<0.0001）与1.4kg（安慰剂）。Semaglutide 0.5mg qw组与1.0mg qw组分别有4.5%与6.1%的受试者因不良反应而提前停止治疗，而安慰剂组的这一数值仅为0.8%。导致受试者提前停止治疗的不良反应主要是消化道不良反应。
【结论】在基础胰岛素的基础上添加semaglutide治疗可显著改善血糖控制效果欠佳的2型糖尿病患者的HbA1c与体重的控制效果。