作者： 泰蕾莎
近日，国家药品监督管理局批准呋喹替尼胶囊上市，将给转移性结直肠癌患者带来新的治疗途径。晚期结直肠癌的治疗还是以化疗为主，多使用联合化疗方案。一线治疗失败的结直肠癌患者以二线化疗为主，但当前二线标准治疗失败后的患者的后续治疗方案仍然匮乏。呋喹替尼是一种高选择性的VEGFR长效抑制剂,适应症包括结直肠癌及非小细胞肺癌，它的出现可以说是打破了晚期结直肠癌化疗为主的局面，可能给晚期结直肠癌的生存期带来新的获益。无论既往是否接受过抗VEGF或抗EGFR治疗，呋喹替尼组均能显著获益。同时，呋喹替尼的安全性良好。总之，呋喹替尼可以成为三线治疗晚期结直肠癌的标准治疗之一。
自2014年底我国首个完全自主研发的抗癌新药阿帕替尼上市后，国内抗癌新药发展呈逐年上升的趋势，涌现出了非常多的新药，从常规的化疗，到逐步精准治疗下的靶向治疗，再到目前最前沿的免疫治疗，晚期癌症患者面临更多选择。中国医药工业信息中心根据相关数据，梳理了国内新药研发至上市阶段申请审批常规流程，如下表：
表1.国内新药研发至上市阶段注册审批常规流程
数据来源：中国医药工业信息中心梳理
CDE从2017年开始加快了重大新药的上市审批速度，从新药上市申请受理到药品正式上市大约需要1年左右，或者更短的时间。基于CDE的公开信息及中国新药研发监测数据库CPM，我们预测未来半年以下这些抗癌药极可能在中国上市，治疗范围涵盖肠癌、肝癌、乳腺癌、淋巴瘤等常见癌种。
表2.国内即将上市抗癌重磅新药
数据来源：中国医药工业信息中心 中国新药研发监测数据库CPM
2018年截至目前国内上市及即将上市抗肿瘤靶向治疗药物
2018年截止目前国内上市的靶向治疗药物包括了治疗非小细胞肺癌的盐酸安罗替尼、全球首个卵巢癌PARP抑制剂奥拉帕尼、我国自主研发的乳腺癌1.1类EGFR/HER2抑制剂马来酸吡咯替尼片以及刚刚获批的转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊。除此之外，以下重磅新药也备受关注。
仑伐替尼
2017年11月3日，甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗肝细胞癌的上市申请获得CDE承办受理，2017年12月被CDE纳入优先审评，目前已到CFDA审批阶段。
仑伐替尼是卫材株式会社自主研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已于2015年获美国FDA和欧洲EMA管理局批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的治疗, 并于2016年FDA和EMA相继批准仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。
在今年ASCO年会上，重磅公布的研究结果显示，仑伐替尼组总生存期非劣效于索拉非尼（13.6个月 vs. 12.3个月），达到研究的主要终点。
帕妥珠单抗
2018年1月2日，重磅乳腺癌药物帕妥珠单抗在中国的上市申请获得CDE承办受理，并且已经获得CFDA优先审批的资格，目前已到了药学研究的审评阶段。
帕妥珠单抗最早于2012年6月，在美国上市，目前已经成为HER2扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择（术前新辅助可以用，术后辅助治疗可以用，晚期治疗也可以用）。
帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可以明显提高有效率、延长生存期。一项帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗的三期临床试验研究结果表明，中位总生存期，帕妥珠组是56.5个月，而对照组只有40.8个月，相差15.7个月。一个药物的加入，让晚期乳腺癌患者总生存期平均延长了1年多，堪称划时代的“奇迹”。
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗已被全球超过75个国家批准用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。
目前国内上市及即将上市抗肿瘤免疫治疗药物
PD-1单抗Opdivo（纳武利尤单抗）的上市销售申请获得CDE承办受理。这使得Opdivo成为第一款在中国上市的PD-1/PD-L1类药物。信迪利单抗是继Opdivo之后第2个申请中国上市的PD-1/PD-L1药物，也是首个国产PD-1单抗申请。
信迪利单抗
2017年12月13日，国家药监局受理了信达生物国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液的上市申请。如果顺利获批，这将成为我国第一个上市的国产PD-1抑制剂。其也是继Opdivo之后第2个申请中国上市的PD-1/PD-L1药物。目前重新递交了后进入CFDA审评阶段。
信迪单抗注射液代号IBI308，申请适应症为霍奇金淋巴瘤。除此适应症之外，IBI308还在进行非小细胞肺癌 、食管癌以及NK/T细胞淋巴瘤临床研究，主要用于治疗晚期实体瘤。
小分子靶向抗肿瘤药国内布局仍以国际巨头为主
根据中国医药工业信息中心数据统计，SFDA共批准了20多种靶向抗肿瘤药物，其中80%以上为原研进口新药，且多为小分子药物；仅4种药物为中国药企开发的新药：其中尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物；埃克替尼是我国第一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药物；另外，恒瑞医药的阿帕替尼是全球首个被证实在晚期胃癌标准化疗失败后安全有效的小分子抗VEGFR-2靶向药物；微芯生物的西达本胺是全球首个获批的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药，用于治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤。整体而言，目前2018年国内申请上市的抗肿瘤靶向小分子药物的企业以罗氏独大。
表3.截止目前2018年国内批准的抗肿瘤药靶向小分子
数据来源：中国医药工业信息中心 中国新药研发监测数据库CPM
中国的免疫疗法的新格局转变带来众多机遇和挑战
近年来癌症免疫疗法备受瞩目，由于相关研究不断深入，PD-1抑制剂逐渐展现出在癌症治疗上的潜力。神奇药物帕博利珠单抗更是有美国卡特总统的“背书”。 PD-1抑制剂旨在通过人体自身的免疫系统抗击肿瘤，具有多种肿瘤的适应症，有望实质性的改善患者生存期。
获批的帕博利珠单抗就是我们常说的PD-1抑制剂K药，作为免疫治疗的重磅药物，帕博利珠单抗此次在国内只获批治疗晚期黑色素瘤患者，然而在国际上，帕博利珠单抗目前拥有最广泛的适应症，同时也是全球第一款广谱抗癌药物。
默沙东的帕博利珠单抗在中国上市时间比Opdivo晚了1个多月，但两者适应症有所不同。国内批准的Opdivo用于二线治疗非小细胞肺癌，可瑞达则用于一线治疗后发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤。
中国的免疫治疗新时代即将开启，同时，FDA对创新药、突破性药物及罕见病药物采取加速审批政策也快速推动临床急需的创新药物上市。政策红利下，谁将主宰肿瘤未来市场？