位于加州的Geron公司近日宣布，强生公司旗下杨森制药已经终止了两家公司于2014年达成的合作及许可协议，不再联合开发和商业化药物imetelstat。这是一种首创（first-in-class）的端粒酶抑制剂，用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征。
Imetelstat最初称为GRN163L，是13-mer N3' - P5'硫代氨基磷酸酯（NPS）寡核苷酸，具有共价结合的5'棕榈酰（C16）脂质基团。专有的核酸主链提供对细胞核酸酶作用的抗性，从而赋予其改善在血浆和组织中稳定性，以及显著改善对其靶标的结合亲和力。脂质基团增强细胞渗透性以增加效力并改善药代动力学和药效学特性。该化合物在骨髓、脾脏和肝脏中具有较长的停留时间。 Imetelstat以高亲和力结合端粒酶的RNA组分的模板区域，导致端粒酶酶活性的直接竞争性抑制，而不是通过蛋白质翻译的反义抑制来引发其作用。其通过静脉输注给药。
一系列临床前功效研究显示，imetelstat可以：
1）抑制端粒酶活性，并可缩短端粒；
2）在细胞培养和啮齿动物异种移植人类癌症的模型中抑制多种肿瘤类型（包括实体瘤和血液癌症）的增殖，影响原发性肿瘤的生长和减少转移；
3）抑制恶性祖细胞从血液系统癌症中的增殖，例如多发性骨髓瘤、骨髓增生性肿瘤和急性髓性白血病；
4）当与批准的抗癌疗法（包括放射、常规化学疗法和靶向药物）组合使用时，在多种细胞培养系统和异种移植模型中具有累加或协同抗肿瘤作用。
根据该合作协议，终止的生效日期是2018年9月28日。届时，授予imetelstat项目的许可权利（包括通过合作建立的任何知识产权）将返还给Geron公司，杨森没有义务资助任何正在进行的临床试验。在杨森的业务协助下，过渡期将持续约12个月，并在此后两年，继续向Geron提供imetelstat。Imtelstat的两项临床试验（针对骨髓纤维化的IMbark和针对骨髓增生异常综合征的IMerge）将继续进行。
IMerge是一项由两部分组成的临床试验，在有输血依赖的低或中间体-1风险的骨髓增生异常综合征患者中测试imetelstat的疗效，这些患者在先前使用红细胞生成刺激剂（ESA）治疗后出现复发或难以治愈。IMerge的第一部分是一项临床2期开放标签、单组试验，评估药物疗效和安全性；第二部分是一项在约170名患者中进行的临床III期双盲、随机、安慰剂对照研究试验，主要终点是持续至少8周的红细胞输血不依赖率（RBC-TI rate）。
IMbark是一项II期试验，在约200名中间体-2或高风险骨髓纤维化患者中研究该药物的起始剂量水平，这些患者在先前使用JAK抑制剂治疗后出现复发或难以治愈。主要的疗效终点是脾的反应率，即通过成像技术评估脾脏体积减少35％或更多的患者百分比；症状反应率，即在24周的症状总分中减少50％或更多的患者的百分比。Geron就迄今为止在该试验中积累的数据，计划展开分析并讨论，以确定未来试验的范围和设计。
Geron总裁兼首席执行官John A. Scarlett在一份声明中表示，“我们很高兴与杨森合作，杨森成功地完成了imetelstat的两项临床II期试验。我们相信IMbark的临床结果，能为imetelstat在复发和难治性骨髓纤维化患者群体中的潜在治疗价值提供支持。IMerge部分临床二期试验中来自初始和扩张组中的38名患者的数据支持了imetelstat的进一步发展，因此我们正优先考虑开始IMerge的部分临床III期试验。”
由于杨森的研发终止和Geron继续自行开发imetelstat的决定，Geron已经修改了今年的财务状况，预计2018年的运营费用将高达3700万美元，高于之前预测的3000万美元。为了支持imetelstat项目，Geron计划雇用更多的人员和外部服务商。今年8月底，当Geron和投资者相信杨森将继续执行该联合开发协议时，Geron公司股票上涨了42％，使其拥有1.83亿美元的现金和有价证券，支持其计划明年发起的IMerge临床III期试验。但由于杨森撤出的消息，今早Geron的股票下跌超过了65％。
Motley Fool网站George Budwell指出，“可能还有一个或多个其他公司愿意接棒。毕竟，Imetelstat现已准备好进入临床III期了，我们拭目以待。”（新浪医药编译/Bernardo）
文章参考来源：
1、J&J Terminates Imetelstat Collaboration and Licensing Deal with Geron
2、Janssen hands back rights to imetelstat
3、About Imetelstat（https://www.geron.com/r-d/imetelstat/）