血友病分为 A 、B 两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII（FVIII）缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。血友病的全球市场（主要由治疗血友病A和血友病B构成）已经超过100亿美金，预计在2025年超过151亿美金，17-25年的复合增长率达到4.5%。
目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
近年来，虽然市面上已经出现了一些创新型药物，例如罗氏针对A型血友病的Hemlibra（emicizumab-kxwh, 双特异性因子IXa和因子X定向抗体），每周一次皮下注射，根据罗氏定价，该药物第一年用药成本为48.2万美元，此后每年44.8万美元。但这还远远不够，人们对号称“一次性”治疗的基因疗法治愈血友病充满期待。
国外一览
1、SparkTherapeutics
2017年，美国生物技术公司Spark Therapeutics针对罕见眼科疾病的基因疗法于2017年底获FDA批准，这也是首个在美国上市的基因疗法。Spark也由此跻身基因治疗公司的佼佼者。
接下来，该公司的主要明星产品是两款针对血友病的基因疗法。
Spark与辉瑞联合开发的基因疗法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）在治疗B型血友病患者的1/2期临床试验中也表现出良好疗效，结果显示，FIX活性水平范围在第6周时为正常表达水平的14％至68％，在第8周时为16％至78％，在12周时为14.3％至76.8％（平均为35.5％），并使年出血率降低了97％。
目前，Spark 公司已经将其调查性B型血友病基因治疗计划转移至辉瑞，后者负责启动临床3期试验。根据协议条款，辉瑞将独自承担与B型血友病基因治疗计划相关的任何产品的临床研究、监管事宜、生产及全球商业化。根据clinicaltrials.gov，该公司正在招募患者进行为期6个月的“引入”（lead-in）研究，该研究将作为随后的3期临床试验对照组的一部分。
针对A型血友病的SPK-8011使用Spark200，一种生物工程AAV衣壳，经过优化，可更有效地转导肝细胞，并含有优化的B结构域缺失的FVIII表达盒。
在1/2期试验中，12名A型血友病患者接受了SPK-8011的治疗，截至2018年11月2日，无抑制剂、无血栓形成事件以及没有持续或未解决的转氨酶升高。在所有三种剂量中，从载体输注后第四周开始，年出血率减少了94％，FVIII输注需求减少了95％。
令人担忧的是，其中7名患者接受了口服类固醇反应性逐渐减少的疗程，包括低剂量组（2x10^12vg/kg）中的5名。所有受试者对载体输注作出反应，其中FVIII的循环水平增加。2x10^12vg/kg组中的2名受试者具有可疑的衣壳免疫应答，导致其FVIII水平下降至低于5％。其中1名受试者对口服类固醇没有迅速反应，并且选择性地入院接受两次静脉注射（IV）甲基强的松龙注射液。该事件随后解决，除了FVIII活性的降低之外没有持续的有害影响。这些输液的入院符合严重不良事件（SAE）的标准。
Spark总裁兼研发负责人Katherine A. High说道：“我们希望在2019年中期提供1/2期研究的进一步更新，其中包括额外的2x10^12vg/kg剂量组，每组5至10名受试者使用来自我们的悬浮液制造工艺生产的产品，并将评估预防性而不是反应性类固醇给药方案，以减少或消除免疫反应为目标。”
围绕SPK-8011的免疫原性问题仍有待解决，扩展研究的数据将至关重要。Spark公司新的制造工艺能否提高其产品的安全性，我们拭目以待。但同时，竞争对手BioMarin正在进行3期临床试验的A型血友病疗法valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）正在加速向前推进。
2、BioMarin
BioMarin是第一家为A型血友病开发基因疗法的公司，其候选产品valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）正在进行3期临床试验，已经获得美国FDA授予的孤儿药和突破性疗法认定，也已获得而欧盟PRIME资格，并被NEJM的独立社论称为“治愈血友病的方法”。
在去年11月初举行研发日之后，该公司表示“有信心满足潜在加速批准的所有要求，并获得关于减少出血数量的优势（相对于重组FVIII）的完全认可”。加速批准可以使BMN-270的上市快18个月。
与Spark的SPK-8011相比，机理类似，均是使用AAV载体将编码FVIII基因的功能性拷贝转移到患者体内。但根据目前的数据，valoctocogene roxaparvovec可能更加吸引。
在名为GENEr8-1的1/2期临床试验中共有40名A型血友病患者，6x10^13 vg/kg剂量下，该疗法能够将患者平均年出血率降低97%，而且截止治疗104周，患者FVIII用量平均减少96%，FVIII活性水平在59％的正常范围内，并且中值接近正常水平为46％。此外，valoctogogene roxaparvovec表现出良好的耐受性，没有患者产生对外来凝血因子VIII的抑制剂，也没有患者退出临床试验。
然而，valoctocogene roxaparvovec也存在关于耐久性的疑问。去年5月，在英国格拉斯哥举行的世界血友病联盟（WFH）会议上报告的1/2期试验数据显示，在2年时间节点时，最高剂量组（6×10^13vg/kg）相对于ASH报告的FVIII表达水平下降明显。这种担忧可能会持续到该公司今年提供3年数据之时。
同时，valoctocogene roxaparvovec的两项3期临床试验也正在进行中，GENER8-2研究将评估确认4x10^13 vg/kg剂量研究药物的安全性和有效性，完成日期预计在2022年12月1日。GENER8-1研究将评估确认6x10^13 vg/kg剂量的安全性、有效性以及对当前护理标准的优越性，预计将于2019年第一季度完成。
3、uniQure
总部位于荷兰阿姆斯特丹的生物技术公司uniQure同样不容忽视，其是基因治疗领域的先驱，拥有欧洲上市的首个基因疗法Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD），但由于销售情况堪忧，uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请，黯然退市。
去年11月，该公司发布了关于其计划进入第三阶段研究的B型血友病基因疗法AMT-061的热切期待数据。数据显示，单次施用AMT-061后6周，全部3名患者均达到并维持了凝血因子IX（FIX）活性的治疗水平*。（*流行病学数据表明，超过正常值12％的因子活性与自发性出血和因子使用的显著减少或消除有关。）给药后6周，3名患者的平均FIX活性水平为正常值的31％，超过阈值的FIX水平通常被认为足以显著降低出血风险。给药后10周，第一名患者的FIX活性水平达到正常值的37％；给药后8周，第二名患者的FIX活性水平达到正常值的23％；给药后6周，第三名患者的FIX活性水平达到正常值的30％。
这比早期试验中测试的版本AMT-060的有效性提高了数倍，并且非常接近于辉瑞/Spark合作开发的基因疗法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）取得的成果。
uniQure的基因疗法早期版本AMT-060无法跟上竞争的步伐。在早期测试中，10名患者的治疗平均FIX水平约为7％，结果曾被认为足够好。随着其他实验性基因疗法的进步，现在的标准更高了。uniQure通过从Paolo Simioni获得专利并放弃AMT-060而转向FIX-Padua变异基因疗法AMT-061来回应不利的比较。AMT-061使用FIX-Padua的新基因变体取代之前AMT-060的野生型FIX，有望使FIX活性水平大大提高，并且保持相同的AAV5递送技术和制造过程。
数据发布之前，有分析师估计，如果uniQure能够显示3名患者的FIX活性水平介于20％和35％之间，那么这将使该公司“符合fidanacogene elaparvovec的配置标准”。uniQure的首席执行官Kapusta表示，“uniQure有可能首先达到终点”。
值得注意的是，该公司采用了AAV5这种人群流行度较小的病毒作为载体，有利于扩大适用患者，实际上没有患者因为预先存在的AAV5中和抗体被排除在试验之外。除此之外，在治疗过程中不需要采用皮质激素类药物控制免疫反应也是一项较大的进步，有利于提高患者依从性。
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4、SangamoTherapeutics
A型血友病基因疗法SB-525同样值得期待，Sangamo就该项目与美国制药巨头辉瑞于2017年5月达成合作。SB-525由携带FVIII基因的AAV6载体组成，该基因通过一种专有的、合成的、肝脏特异性的启动子驱动转录。目前，FDA已授予SB-525孤儿药地位和快速通道认定。
在美国，SB-525正在进行一项名为Alta的剂量递增的1/2期临床试验，该实验旨在招募多达20名患者，这些患者将在六个剂量组中进行治疗。到目前为止，共有6名患者接受了治疗（三组中每组有2名），该公司表示计划很快开始给第四组服用，但没有显示确切的剂量。由Sangamo提供的定性疗效更新[]表明，这些患者的因子水平存在剂量反应。
出于竞争原因，Sangamo表示，在剂量递增和后续工作完成之前，它将推迟公布数据。
另外，针对B型血友病，2018年12月，Sangamo宣布1/2期临床试验评估SB-FIX的第一位患者进行治疗，这是全球首个利用锌指核酸酶（ZFN）技术并且针对B型血友病的在体基因编辑临床试验。
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5、Freeline Therapeutics
私人持有的Freeline，其技术来自伦敦大学学院，它开发了一种改进的AAV病毒衣壳。
该公司的B型血友病项目FLT180a的结果看起来很有希望，但需要注意的是，到目前为止，数据仅适用于2018年6月26日治疗的两名患者。治疗后约12周，低剂量（4.5x10^11vg/kg），到达各自的峰值因子水平，FIX表达水平分别为正常值的48％和66％。在去年12月举行的ASH年会上，Freeline表示：“我们最近表明，单一外周静脉注射表达FIX转基因的AAV载体促使转基因FIX在治疗水平上稳定长期表达，并且对严重B型血友病患者无长期毒性。”
与辉瑞/Spark Therapeutics的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）和uniQure的AMT-061相比，结果具有优势。
针对A型血友病，Freeline带来了一种有趣的方法。AAV载体用于A型血友病基因治疗的用途受限于转基因FVIII的低效表达和大尺寸的FVIII互补DNA。为了解决这个问题，Freeline开发了两个AAV-FVIII表达盒，其中含有一个小的合成肝特异性启动子以驱动密码子优化的FVIII变体的表达，这似乎在小鼠和非人灵长类动物中起作用。
6、拜耳/Ultragenyx
2018年8月，Ultragenyx宣布与拜耳合作开发的用于治疗A型血友病的基因疗法BAY2599023 (DTX201)的IND积极。DTX201使用REGENXBIO专有的NAV AAVhu37载体。根据clinicaltrials.gov，1/2期临床试验于2018年11月7日开始进行，发起者为拜耳，合作方为Ultragenyx。
该基因疗法来自最初由Dimension Therapeutics研发，并且通过与于2014年拜耳推出最高达2.52亿美元的合作进行开发和商业化。2017年10月，Ultragenyx宣布以1.51亿美元收购Dimension。
根据拜耳官网，该基因疗法也是其管线中唯一临床阶段的同类候选产品（图片来源：Bayer）
7、Bioverativ
2018年1月，专注基因和细胞治疗的生物医药公司Oxford BioMedica（OXB）宣布，该公司与公司达成一项重要的新合作和许可协议，开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体。该协议包括许可Bioverativ（已被赛诺菲116亿美元收购）使用OXB专有的LentiVector Enabled技术和其工业规模的制造技术。
根据协议条款，OXB公司将从Bioverativ获得500万美元的预付款，以及1亿美元的多项里程碑付款。Bioverativ还将资助Oxford BioMedica的慢病毒载体血友病产品的工艺开发和扩大生产。该协议还允许双方在OXB公司生产GMP标准的血友病产品达成临床供应协议。
国内一览
中国是世界上最早开展B型血友病基因治疗的国家。复旦大学遗传所薛京伦教授课题组1991年开展了2例逆转录病毒体外转染患者成纤维细胞治疗B型血友病的基因治疗临床试验，开我国基因治疗临床试验之先河。
2003年，吴小兵教授带领的团队与薛京伦教授课题组合作获得了rAAV2-hFIX注射液治疗B型血友病的基因治疗药物1期临床试验批件，并在天津血液病医院完成了2例病人的低剂量组多点肌肉注射治疗。由于该领域国际上更新的研究进展表明，用静脉注射方案更为有效，并且新的血清型AAV，如AAV8，在肝脏表达比AAV2高效得多，故该rAAV2-hFIX注射液临床试验方案提前终止。
目前，我国在基因药物领域还处于起步阶段，亟待突破。
1、四川至善唯新生物
2018年11月，四川至善唯新生物科技有限公司完成数千万元天使轮融资。至善维新创始人、四川省高端人才专家董飚透露，该轮获得的融资款项将主要用于生产车间建设和治疗血友病基因药物的临床安全性评价。
董飚表示，至善唯新目前已研制出具有国际先进水平的可彻底根治A型和B型血友病的基因治疗药物，该药物具有“一次治疗，终身受益”的显著疗效，其相对价格便宜，市场前景明朗。目前，该药物已进入动物毒性和安全性评价阶段，至善唯新未来开发的基因治疗药物将重点集中于遗传病和神经退行性疾病两大领域。”
据悉，至善唯新于2018年6月在成都高新区和成都市双流区合作共建的成都天府国际生物城正式落户，核心团队拥有国内rAAV基因药物开发领先的技术团队，在高效基因表达发现、rAAV基因药物的包装和规模化生产三项核心技术上走在世界前沿，并获得了自主知识产权。
致力于血友病基因治疗药物开发的四川至善唯新生物完成数千万元天使轮融资
2、北京五加和分子医学研究所
北京五加和分子医学研究所成立于2005年，是一家进行医学生物技术研发和服务的公司，致力于病毒载体的不断创新和产业化推进，是北京市高新技术企业。
该公司的业务范围涉及基于无血清哺乳动物细胞培养的病毒载体、病毒疫苗、病毒样颗粒、重组蛋白以及细胞制品的早期开发、生产和技术服务。
近年来，也一直在开展B型血友病的基因治疗临床前研究，不断优化分子设计，开展验证比较和动物实验，并寻求投资完成申报资料开展临床试验。
由上述的数据和公司概况可以了解到，A型和B型血友病基因疗法的开发都是进行得十分火热，尽管前者的市场前景更大。但是，可能与公司的知名程度不同，寄予厚望的分别是BioMarin和uniQure，两者均已提供出色的疗效数据，但如果耐久性和安全性得到进一步确认，将有望得到快速批准。
而我国，与国际领先的水平仍存在巨大差距，但越来越多的企业加入下，疗效和安全性得到保证的同时，价格进一步降低，也有望在国内市场占有一席之地。
参考出处：
http://www.bioworld.com/content/sifting-hemophilia-ashs-gene-therapy-tries-spark-hope-biomarin-out-front-0
http://www.five-plus.com.cn/