多发性骨髓瘤（MM）是继非霍奇金淋巴瘤之后的第二大常见血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中的浆细胞异常增殖，引起正常造血功能受阻，导致血细胞计数低、溶骨性骨骼破坏、肾功能损害等。在过去的10年中，多款MM新药的上市改变了临床治疗，而正在开发的药物有望取得进一步进展。近日，《自然》杂志发表文章，回顾分析了MM药物市场的现状。
◆◆现有治疗方法◆◆
MM治疗的主要方法包括化疗、非化疗、皮质类固醇和干细胞移植（如果符合条件）。在过去的10年中，MM治疗方面取得了非凡的进展，这主要是归功于蛋白酶体抑制剂Velcade（万珂，通用名：bortezomib，硼替佐米；武田/强生）和免疫调节剂Revlimid（lenalidomide，来那度胺；新基）的上市。这两款药物是许多二药方案和三药方案的基础药物，出色的临床疗效支持批准其用于多种治疗环境。这两款药物可单独与地塞米松联合用药（分别为BD和Rd）或同时与地塞米松联合用药（VRd；“D”表示比“d”更高剂量的地塞米松）。
另有其他蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂也已获得批准治疗MM，例如Kyprolis（carfilzomib，卡菲佐米；安进/小野制药）和Ninlaro（ixazomib，伊沙佐米；武田）均被批准用于复发性或难治性（R/R）MM。这两种药物比Velcade具有更低的周围神经病变风险。第三代免疫调节剂Pomalyst/Imnovid（pomalidomide，泊马度胺；新基）被批准联合地塞米松（Pd）用于R/R MM。这3种药物也正在不断扩大的患者群体中进行研究。
还有两种针对细胞表面抗原的单克隆抗体也被批准用于治疗MM。Empliciti（elotuzumab，百时美施贵宝/艾伯维）靶向信号传导淋巴细胞活化分子F7（SLAMF7，由CS1编码）。该药最初被批准与来那度胺和地塞米松（ERd）联合治疗R/R MM，之后也被批准与泊马度胺和地塞米松（EPd）联合治疗。目前，ERd方案正被评估治疗新诊、不符合移植条件MM患者的潜力。Darzalex（daratumumab，强生）靶向CD38，最初被批准作为单一疗法用于既往过度预治疗的R/R MM患者，现该药标签已扩展到其他组合。目前，Darzalex正在许多其他患者群体中进行评估，包括符合移植条件的MM患者，并且正在开发一种新的皮下注射配方。
◆◆在研药物管线◆◆
MM管线是肿瘤学中最具多样性的管线之一。目前，生物制药公司大量投资于以骨髓瘤细胞普遍表达的细胞表面受体B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的药物（见下表）。
BCMA：是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，是MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。当前，针对BCMA靶点开发的肿瘤免疫疗法主要分为3大类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、双特异性抗体（BsAb）、抗体药物偶联物（ADC）。
目前，有多款自体BCMA CAR-T疗法正被开发用于过度预治疗R/R MM，新基/蓝鸟生物的bb2121在临床推进方面最为领先。新基预计将在2020年根据关键性II期临床研究KarMMa的数据提交bb2121的上市申请，另一项III期临床研究KarMMa-3也正在进行中。bb2121的疗效令人印象非常深刻，客观缓解率（ORR）达94%，而且耐受性良好。新基也正在开发另外2种BCMA CAR-T：（1）bb2121，第二代BCMA CAR-T疗法，与上一代疗法bb2121相比，可提高CAR-T细胞在人体内的持久性，从而让这些细胞的疗效持续时间更长；（2）JCARH125，收购Juno Therapeutics后获得。
其他的BCMA CAR-T疗法包括LCAR-B38M（强生/南京传奇）和P-BCMA-101（Poseida Therapeutics）。LCAR-B38M在R/R MM患者中也具有高的ORR（88%），目前一项全球性I/II期临床正在招募患者。P-BCMA-101也取得了类似的ORR（100%），尽管这是来自于较少数量可评估患者中的数据。P-BCMA-101的一项关键性临床研究计划于2019年初进行。此外，Autolus Therapeutics也正在开发一种新型双靶向CAR-T细胞疗法AUTO2。
然而，以BCMA为靶点的CAR-T疗法可能会被以BCMAb为靶点的抗体疗法取代。葛兰素史克的BCMA靶向抗体-药物偶联物GSK2857916在过度预治疗R/R MM患者中的ORR为66%，尽管在数值上低于bb2121，但这一ORR明显高于Kyprolis和Darzalex单药疗法（ORR：20-30%）。GSK2857916需要比一次性的CAR-T疗法更频繁的给药，但其现成的配方和医生对抗体的熟悉度却是有利的因素。CAR-T疗法将更适合那些病情进展缓慢且可能长期缓解的年轻、较健康MM患者群体。目前，安进正在开发一种BiTE（双特异性T细胞衔接）抗体疗法AMG-420，可同时靶向MM肿瘤细胞上的BCMA和T细胞特异表达的CD3蛋白，进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。在I期剂量递增研究中，最佳剂量的AMG-420产生了70%的ORR。AMG-420也是一种现成的药物，缺点是需要通过泵连续4周静脉输注以及细胞因子释放综合征（CRS）的高发率。
SINE：Karyopharm Therapeutics和小野制药开发的selinexor是一种首创、口服、核输出选择性抑制剂（SINE），该药通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。目前，selinexor正被开发联合Bd（BOSTON研究）或地塞米松（STORM研究）治疗R/R MM。监管方面，selinexor联合低剂量地塞米松治疗五重难治MM正在接受FDA的优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年4月。除了selinexor，Karyopharm公司早期管线中还有一款第二代SINE疗法eltanexor。
PD1：PD-1抑制剂与免疫调节剂的组合方案开发一直受到安全性问题的困扰。两项III期临床研究旨在评估Keytruda联合Pd（KEYNOTE-183研究）和Rd（KEYNOTE-185研究）的方案，但研究中实验组发生的意外死亡事件导致这些治疗组终止。III期研究（CheckMate-602）正在评估Opdivo与泊马度胺联合用药，之前该研究被部分叫停，但采用改进方案后解除了临床禁令。
凋亡诱导剂：两种凋亡诱导剂Venclexta/Venclyxto（venetoclax，艾伯维/罗氏）和Ygalo（melphalan flufenamide，Oncopeptides AB公司）治疗R/R MM正处于III期临床研究。Venetoclax正被评估联合地塞米松并联用Velcade（M14-031研究）或不联用（CANOVA研究），Ygalo正评估联合地塞米松（OCEAN研究）。
CD38：赛诺菲和ImmunoGen正在开发一种CD38抗体疗法isatuximab，该药输注时间短于Darzalex（首个CD38靶向抗体），目前正被评估联合当前标准疗法用于数个患者群体的治疗。IMROZ和GMMG HD7研究将分别评估isatuximab联合VRd治疗新诊且不符合移植条件的MM患者以及新诊且符合移植条件的MM患者。此外，isatuximab也正被评估联合Pd（ICARIA-MM研究）及联合Kyprolis和地塞米松（IKEMA研究）。在2019年2月，ICARIA-MM研究达到了延长无进展生存期的主要终点。
◆◆市场适应症◆◆
2017年，MM关键品牌药在7大主要医药市场（美、欧洲5国 [法、德、意、西、英]、日）的销售总额达到了139亿美元。在美国，尽管MM在癌症病例中的比例不足2%，但销售额却处于最高水平，这是由于处方用于二药方案和三药方案中的高价品牌药的可用性。长的治疗持续时间以及延长的生存期也有助于提高销售额。预计到2027年，7大主要医药市场中MM关键品牌药的销售总额将翻一番，达到287亿美元。然而，关键品牌药的年销售额将在2023年达到峰值（约330亿美元）。2023年后销售额的下降，主要是仿制药对Revlimid、Velcade以及Pomalyst的侵蚀。
销售的增长将由已上市疗法的标签扩展以及5种新型疗法（venetoclax、selinexor、isatuximab、bb2121、GSK2857916）的潜在上市所驱动。在整个预测期内，免疫调节剂预计将成为销售领先的药物类别，2023年销售额达到近190亿美元的峰值。这些销售主要由来那度胺在各种治疗环境中的高渗透率所驱动。蛋白酶体抑制剂和细胞表面靶向剂的销售将大幅增长，这主要是由Kyprolis和Ninlaro以及Darzalex的处方所推动。对5种新型新兴疗法来说，市场渗透将是困难的，这些疗法预计将产生相对适度的销售额。在2027年，这5种疗法的总销售额预计将达29亿美元，占主要市场销售额的10%。（新浪医药编译/newborn）
参考来源：The multiple myeloma drug market