作者： 蔡德山
近日，常州千红生化制药收到国家药品监督管理局颁发的那屈肝素钙注射液药品注册批件，该产品的获批生产将对低分子肝素产业业绩的提升产生积极的影响。自此，那屈肝素钙在国内市场将形成爱尔兰阿斯彭医药(Aspen Pharma Trading Limited)、烟台东诚北方制药、南京健友生化制药、河北常山生化药业、天津生物化学制药等6家竞争的格局。
国内抗血栓形成药物
据米内网数据，2017年中国公立医疗机构心血管系统终端市场为1145.86亿元，同比上一年增长8.57%，抗血栓形成药物为261.28亿元，同比上一年增长2.22%。笔者预计，2018年中国公立医疗机构抗血栓形成药物将达到近290亿元市场规模，成为国内心血管药品市场的重要品种。
抗血栓形成药物由直接凝血酶抑制剂(达比加群酯、阿加曲班、比伐芦定、水蛭素和重组水蛭肽)、间接凝血酶抑制剂(标准肝素及低分子肝素)和新一代抗凝、抗血小板药物构成。
近半个世纪以来，间接凝血酶抑制剂在临床中应用广泛，主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗。尽管在新一代抗凝、抗血小板药物逐年走强的形势下，肝素及低分子肝素凭借其活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素等优点，成为临床中的重要品种。
我国低分子肝素系列药物市场
随着医学研究的快速发展，人们对肝素及低分子肝素在抗凝、抗血栓的临床治疗中的重要作用有了进一步的认识，这推动了我国肝素系列产品的质量升级，而肝素产品的合理布局，对国内肝素生产企业具有重要的意义。
据米内网数据，2017年中国公立医疗机构低分子肝素系列药物市场为44.85亿元，同比上一年增长20.55%，国内企业中河北常山生化药业2017年销售额达到了10.04亿元，在国内销售占比中排名第一，赛诺菲的依诺肝素钠注射液（商品名克赛）居第二位，销售额为8.21亿元，爱尔兰阿斯彭医药的那屈肝素钙注射液（商品名速碧林）以4.82亿元的销售额位居第三。
销售过亿的肝素制剂品牌中，南京健友生化制药增速迅猛，2017年销售额增长率达到了145.36%。笔者预计，2018年中国公立医疗机构低分子肝素系列药物将达到55亿元市场规模。
我国是肝素类产品重要产地
我国是全球第一大生猪饲养国，也是全球最大肝素原料药出口国。依托国际市场对肝素的巨大需求，肝素原料药出口已成为我国一些企业的主要收入来源。我国肝素类产品行业集中度较高，已形成了深圳海普瑞、烟台东诚、南京健友、河北常山、常州千红为TOP5生产基地，这五大企业出口总额占外贸出口市场的40%以上。
2013年11月25日，国家药监局药审中心化药临床二部发布《关于仿制的低分子量肝素类产品新增技术要求的意见》。参照2011年10月，美国FDA发布了《依诺肝素钠草案》，对仿制的低分子量肝素类产品提出了更为明确的技术要求。
低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类低分子量肝素，具有更强的抗凝效能，对血小板功能影响少、副作用小、皮下注射吸收好、体内半衰期较长等诸多优点，在临床被广泛应用。
国外原研低分子肝素品种只有依诺肝素、那曲肝素和达肝素，国内外生产工艺、化学结构不等同，临床疗效和适应证也存在差异，我国低分子肝素仿制药品种能否达到标准疗效，通过安全性考验，将通过评价得到证实。
肝素市场国产挑战洋品牌
2018年，医院用肝素系列药物产品的30家厂商中，外资公司有4家（赛诺菲、阿斯彭(Aspen)、辉瑞和阿尔法韦士曼），国内厂家有26家。外资品牌药物销售额占医院肝素总额47.20%，国产肝素系列药物占据了52.80%的市场份额，基本呈现“平分秋色”局面。
近几年，国产低分子肝素注射剂生产企业进入肝素领域，南京健友、烟台东诚、成都百裕、天津生化、江苏大同盟、苏州二叶、北京双鹭的销售取得了实质性进展。
随着国家药监局药品审评中心(CDE)绿色通道的顺畅，低分子肝素注射剂注册速度逐年加快，逐渐完善该类药物的市场格局。2016年新批准了北京双鹭药业的依诺肝素钠注射液，河北常山生化药业、天津市生物化学制药的那屈肝素钙注射液。2017年11月29日批准了东营天东制药的依诺肝素钠注射液，2018年5月23日批准了江苏恒瑞医药的磺达肝癸，2019年2月22日批准了常州千红生化的那屈肝素钙注射液。
低分子肝素面对的机遇和挑战
低分子肝素系列药物由注射剂主导市场，销售市场主要在公立医疗终端，即城市公立医院，县级公立医院，而基层终端、零售药店基本没有市场。随着注射剂一致性评价的推进，在“4+7”带量采购方法逐渐成熟后，低分子肝素制剂竞争激烈。
2017年12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药注射剂一致性评价技术要求(征求意见稿)》，虽然只是“技术要求”文件，未明确具体执行时间及节点，还是让注射剂生产厂家如履薄冰。
据分析认为，由于注射剂的一致性评价时无需进行BE试验，因此评价成本略低，但在处方工艺、辅料、包装、工艺控制等方面要求较为严格，通过一致性评价仍有较大难度。
国产合成肝素的上市是对生化肝素的挑战，此外抗凝小分子口服药物阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯和替格瑞洛等四大金牌品种也挤压肝素市场的水分。
近年来，虽然国际市场对肝素原料药的需求稳定增长，但是欧美生产企业对资源的利用率使得市场趋近饱和，国内肝素原料药企业因在国际市场上竞争力较小，而转向国内肝素下游市场。而在国内环保压力加大，人力成本和公用系统及二次能源费用的增长等多重因素的制约下，国内肝素市场竞争进入白热化程度。
国家药监局批准的达肝素钠、那屈肝素钙和依诺肝素钠