衰老是导致包括心脏病、癌症和阿尔茨海默病在内的许多衰竭性疾病的主要风险因素。这使得对抗衰老疗法的需求变得更加迫切。如今，在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员开发出一种新的基因疗法来帮助减缓这种衰老过程。相关研究结果于2019年2月18日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome”。
这些研究结果重点介绍了一种新的CRISPR/Cas9基因组编辑疗法。它能够抑制哈钦森-吉尔福德早衰症综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome）小鼠模型中观察到的加速衰老。作为一种罕见的遗传疾病，哈钦森-吉尔福德早衰症综合征也折磨着人类。这种疗法对参与加速衰老的分子通路以及如何通过基因疗法减少有毒蛋白积累提供了重要见解。
论文通讯作者、沙克生物研究所基因表达实验室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说，“衰老是一种复杂的过程，在这种过程中，细胞开始失去它们的功能，因此找到有效的方法来研究衰老的分子驱动因素对我们来说至关重要。早衰症是一种理想的衰老模型，这是因为它允许我们设计干预措施，对它进行优化并再次快速测试。”
由于早期发作和快速进展，早衰症是由LMNA基因突变引起的一组退行性疾病中的最严重形式之一。患有早衰症的小鼠和人类都表现出许多衰老的迹象，包括DNA损伤、心脏功能障碍和寿命显著缩短。LMNA基因通常在细胞内产生两种相似的蛋白：核纤层蛋白A（lamin A）和核纤层蛋白C（lamin C）。早衰症将核纤层蛋白A的产生切换到早衰蛋白（progerin）的产生。早衰蛋白是核纤层蛋白A的一种缩短的有毒形式，它随着年龄的增长而累积，并且在早衰症患者中加剧产生。
论文共同第一作者、Izpisua Belmonte实验室研究员Hsin-Kai Liao说，“我们的目标是减少LMNA基因突变导致细胞内的早衰蛋白积累而产生的毒性。我们推断早衰症可通过CRISPR/Cas9靶向破坏核纤层蛋白A和早衰蛋白来加以治疗。”
这些研究人员利用CRISPR/Cas9系统将基因疗法递送到表达Cas9的早衰症小鼠模型的细胞中。为此，他们采用了含有两种合成向导RNA（gRNA）和一种报告基因的腺相关病毒（AAV）。gRNA引导Cas9蛋白到达DNA上的特定位点，在那里，它能够进行切割，使得核纤层蛋白A和早衰蛋白失去功能，同时不会破坏核纤层蛋白C。这种报告基因有助于他们追踪受到AAV感染的组织。
在递送这种基因疗法两个月后，这些小鼠变得更强壮和更活跃，而且它们的心血管健康得到改善。它们表现出下降的主要动脉血管退化和延迟的心跳过缓（bradycardia）发作---在早衰症和老年时常见的两个问题。总体而言，这些接受治疗的早衰症小鼠具有与正常小鼠相似的活动水平，而且它们的寿命增加了大约25％。
论文共同作者、Izpisua Belmonte实验室博士后研究员Pradeep Reddy说，“一旦我们改进了我们的病毒感染多种组织的效率，我们就对我们将能够进一步延长寿命充满信心。”
总之，这些研究结果表明使用CRISPR/Cas9系统靶向核纤层蛋白A和早衰蛋白能够显著改善早衰症小鼠的生理健康和寿命。这些结果为科学家们最终如何能够靶向人类中衰老的分子驱动因素提供了重要的新见解。
未来的研究工作将集中在让这种疗法更有效，并将对它进行改进以便用于人体中。当前还没有治愈早衰症的方法，但可控制它的症状和治疗它的并发症。
Izpisua Belmonte说，“这是基因编辑疗法首次应用于治疗早衰综合征。它需要一些优化，但是相比于其他可用的治疗方案，它的不良影响要小得多。这对于治疗早衰症来说是一个令人兴奋的进步。”
与此同时，在另一项新的研究中，西班牙奥维耶多大学的José M. P. Freije、Carlos López-Otín及其团队开也发出一种基于CRISPR/Cas9的疗法来治疗哈钦森-吉尔福德早衰症综合征。对这种疗法的测试结果表明，它通过在LMNA基因中引入移码突变（frameshift mutation）逆转了在哈钦森-吉尔福德早衰症综合征小鼠模型和来自患上这种疾病的患者的细胞中发生的一些有害变化。相关研究结果于同日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson–Gilford progeria syndrome”。
参考资料：
Ergin Beyret et al. Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0343-4.
Olaya Santiago-Fernández et al. Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-018-0338-6.
原标题：重大进展！两篇Nature Medicine揭示一种新型CRISPR/Cas9疗法有望治疗早衰症