在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现两种蛋白起着门卫的作用，抑制对慢性感染作出的潜在危及生命的免疫反应。这两种蛋白---转录因子SIX1和SIX2---激活胎儿发育所需的细胞通路，随后经切换后起着新的作用：它们在成体免疫系统细胞中抑制这些细胞通路。相关研究结果于2019年3月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB”。
论文通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心微生物学教授Neal Alto博士说，“这项研究对在诸如败血性休克（septic shock）之类的情形中限制与不受控制的炎症相关的组织损伤所需的分子组分提供了新的见解，并揭示癌细胞在肿瘤发生过程中如何可能抑制先天免疫系统。”
转录因子与DNA的特定区域结合，从而让基因开启（激活它们）或关闭（抑制它们）。Alto博士说，“令人吃惊的发现之一是，对于组织和器官发育必不可少的转录激活因子已被重新用作免疫系统中的转录抑制因子。虽然转录因子可在生命的各个阶段以不同方式被使用，但从胎儿中的转录激活因子转换为成体免疫细胞中的转录抑制因子是很少发生的。”
他补充道，这项研究为控制炎症提供了一条新途径，这对于开发新药可能非常重要。它也可能解释了癌细胞如何产生化疗耐药性。
这些研究人员发现这两种蛋白当与参与炎症的基因结合时表现出抑制活性。具体而言，SIX1和SIX2似乎会抑制身体的免疫反应，从而阻止与一种潜在危及生命的称为细胞因子风暴（cytokine storm）的症状相关的损伤，其中这种症状能够在慢性炎性疾病中发生。他解释道，“当身体的免疫细胞和激活因子（细胞因子）对诸如流感病毒之类的健康威胁作出过度反应时，细胞因子风暴就会发生。”
对转基因小鼠进行的一项实验发现，在接触可引起细胞因子风暴的革兰氏阴性细菌释放的毒素后，成年时的SIX1表达让这些小鼠几乎完全从中恢复过来。这两种SIX蛋白似乎抑制了所谓的非经典NF-κB通路反应，其中，非经典NF-κB通路有助于淋巴器官发育、免疫系统中产生抗体的B细胞成熟和骨细胞发育。在成年时，这种相同的通路参与身体的免疫防御。
Alto博士说，这些最初着重关注细菌和病毒的研究也揭示了癌细胞对药物治疗产生抵抗性的机制。
在一系列实验中，这些研究人员发现来自治疗抵抗性非小细胞肺癌患者的癌细胞表达高水平的SIX1和SIX2蛋白。他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术移除产生这两种蛋白的基因，这使得这些癌细胞对一类有前途的称为SMAC模拟物的药物明显更敏感。
Alto博士说，“总之，我们证实SIX家族转录因子可起着作为免疫门卫的作用，调节炎性基因的活性以响应非经典NF-κB通路激活。这些研究结果表明破坏这种通路可能对包括癌症在内的人类疾病的发病机制产生重要影响。”
参考资料：Zixu Liu et al. A NIK–SIX signalling axis controls inflammation by targeted silencing of non-canonical NF-κB. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1041-6.