近日，一篇刊登在国际杂志Molecular Cell上的研究报告中，来自德国维尔茨堡大学的科学家们通过研究解析了两种促癌酶类USP25和USP28的结构，同时还阐明了两种酶类活性的明显差异，酶类USP25和USP28能够促进多种肿瘤的生长，相关研究结果或能帮助开发出新型副作用较小的抗癌药物。
图片来源：Rudolf Virchow Center of experimental biomedicine / University of Wuerzburg
蛋白质产生和降解之间的长期相互作用是细胞代谢的主要驱动力，而调节该过程的关键机制就是对蛋白质进行泛素化标记，泛素化蛋白是一种在多种通路中扮演关键角色的小型多肽，其也能作为蛋白质降解的信号。泛素化能被一类去泛素化的酶类所逆转，即去泛素化酶类能够挽救蛋白质，在癌细胞中，这些对立的过程往往被认为是不平衡的，近年来越来越多的研究人员将去泛素化酶作为开发新型癌症疗法的潜在靶点。
文章中，研究者对去泛素化酶类USP25和USP28进行了重点研究，两种酶类对多种肿瘤的进展至关重要，研究者深入解析了USP25和USP28的结构及功能，利用X射线晶体学衍射技术，研究者解析了酶类中央催化域的三维结构，同时也揭开了两种酶类的关键差异；研究者Sauer说道，尽管与USP28在结构上相似，但USP25在离体形式（体外）和细胞中（体内）都处于失活状态，而且二者的寡聚态和活性之间存在一定的相关性。研究者指出，失活的USP25能够形成一种四聚体，相比较而言，USP28则会以一种持续活性的二聚体形式存在，通过在癌细胞中插入突变，研究者发现，USP25四聚体能分裂为两个USP28样的二聚体，从而消除酶类的自我抑制作用。
本文研究结果为研究者后期开发新型、高度特异性且副作用较小的抗癌药物提供了新的线索，从一方面来讲，研究者有望开发出特异性靶向作用USP28的药物来抑制USP25（对免疫反应非常重要），从另一方面来讲，通过抑制其激活来特异性地靶向作用已经抑制的USP25似乎也是可行的。
原始出处：Florian Sauer, Theresa Klemm, Ravi B. Kollampally, et al. Differential Oligomerization of the Deubiquitinases USP25 and USP28 Regulates Their Activities. Molecular Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.molcel.2019.02.029