昨日，全球知名的数据统计与分析机构GlobalData依照2018年年终公司的市值，公布了全球25大药企名单，辉瑞、罗氏和默沙东公司位列三甲，江苏恒瑞医药也成为唯一一家跻身该榜单的中国医药企业。
▲数据来源：GlobalData 制图：医药观澜
药明康德微信团队的“医药观澜”微信号昨日盘点了榜单上16-25名医药企业的近期进展，今日，我们将继续为各位读者朋友整理1-15名医药企业的最新动态。
15. 拜耳（Bayer）
拜耳公司治疗A型血友病的新药Jivi去年8月获得FDA批准上市，这是一款长效重组凝血因子VIII。通过对凝血因子VIII重组蛋白进行聚乙二醇修饰（PEGlaytion），让它的半衰期延长到17.9个小时，从而让患者在减少注射次数的情况下仍然能够维持正常凝血功能。在中国拜耳的非修饰型重组凝血因子VIII（商品名为科跃奇）也在去年获批之后，今年正式上市，有望为A型血友病患者造福。
拜耳开发“不限癌种”抗癌药的合作伙伴Loxo Oncology公司虽然被礼来公司收购，但是拜耳获得了获批TRK抑制剂Vitrakvi和下一代TRK抑制剂BAY 2731954（LOXO-195）的研发和推广权益。这两款“广谱”抗癌药在治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者方面显示出优异的疗效。而且BAY 2731954还能够治疗对Vitrakvi产生抗性的实体瘤患者。今年，Vitrakvi也已经在中国申报临床试验，并且获得临床默示许可，有望早日为中国癌症患者造福。
14. 吉利德科学（Gilead Sciences）
吉利德科学公司的主要研发领域包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH），艾滋病，炎症性疾病和癌症。在治疗NASH方面，虽然吉利德科学靶向细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的selonsertib作为单药在3期临床试验中表现不佳，但是吉利德科学并没有放弃研发NASH疗法的努力。它已经与诺和诺德达成合作，探索联合索马鲁肽（semaglutide）治疗NASH的组合疗法。同时它还与使用机器学习加速药物研发的新锐公司insitro合作，使用机器学习发现治疗NASH的新靶标。
在预防艾滋病方面，吉利德科学使用优先审评券，向FDA递交了使用该公司的新一代艾滋病组合疗法Descovy作为暴露前预防疗法（PrEP）的监管申请，致力于尽快将这款新药交到有风险受到HIV病毒感染的人群手中。
吉利德科学与Galapagos公司联合开发的JAK1抑制剂filgotinib在两项临床试验中达到主要终点。这款治疗类风湿性关节炎的潜在重磅新药有望在今年年底之前递交新药申请。
13. 百时美施贵宝（BMS）
百时美施贵宝公司今年的重大举措是斥资约740亿美元收购新基（Celgene）公司及其丰富的药物研发管线。日前，BMS和新基的股东投票批准了这一收购，这一交易有望在今年第三季度完成。
除此以外，BMS与艾伯维（AbbVie）公司联合开发的Empliciti（elotuzumab）去年11月获得FDA批准扩展适应症，作为组合疗法的一员治疗特定复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者。Empliciti是一款靶向SLAMF7糖蛋白的创新免疫刺激抗体，它不但可以激活先天杀伤细胞，还可以标注肿瘤细胞，介导基于抗体的细胞毒性作用。
在癌症领域，BMS的免疫检查点抑制剂Opdivo（抗PD-1疗法）是多项组合疗法的基石。BMS也在与多家公司合作，扩展基于Opdivo的组合疗法，其中包括Nektar Therapeutics和Compugen。
12. 葛兰素史克（GSK）
葛兰素史克在该公司首席科学官Hal Barron博士的领导下，将开发癌症疗法作为研发的重心之一。去年12月该公司与TESARO达成协议，以51亿美元的金额收购TESARO。这项交易已于今年初完成。GSK收获的重要疗法包括TESARO公司开发的PARP抑制剂Zejula（niraparib）。这款“合成致死”原理治疗携带BCRA基因突变癌症的疗法已经在治疗具有同源重组缺陷的癌症方面显示出潜力，GSK将开展临床试验进一步拓宽niraparib的适用范围。
GSK还与德国默克（Merck KGaA）达成协议，共同开发德国默克的双功能免疫疗法M7824。这款疗法是一种“first-in-class”同时靶向TGF-β和PD-L1信号通路的融合蛋白，在2线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验中已经表现出卓越疗效。
GSK自主开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联疗法GSK2857916也在治疗MM患者的临床试验中表现出积极结果，GSK公司致力于迅速推送这款在研新药的临床开发，今年预计将开展4项关键性临床试验，治疗不同类型的MM患者。
11. 阿斯利康（AstraZeneca）
阿斯利康在2018年进行了公司结构重组，将MedImmune公司并入阿斯利康。中国地区始终是阿斯利康公司发展的重心之一，中国地区2018年全年增长率达到25%，远远超过了阿斯利康在其它新兴市场的发展速度。而在最新公布的2019年第一季度报告中，中国地区的2019第一季度增长率更达到28%的高水平。该公司于FirbroGen公司合作开发的罗沙司他（roxadustat，商品名爱瑞卓）是在中国首先获批上市的一款新药。这款治疗透析依赖性慢性肾病患者的肾性贫血的“first-in-class”新药目前还没有在其它任何国家上市。
今年，阿斯利康还与第一三共（Daiichi-Sankyo）达成合作，共同开发创新靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan（DS-8201）。这款创新ADC在靶向HER2的单克隆抗体上连接和更多的细胞毒性药物，而且对HER2表达量低的肿瘤也表现出良好的疗效。它将成为阿斯利康治疗乳腺癌疗法的基石之一，预计在今年下半年将第一次递交监管申请。
10. 赛诺菲（Sanofi）
赛诺菲公司在治疗专科疾病的“first-in-class”疗法研发方面取得了显著进展。该公司开发的Cablivi（caplacizumab）今年2月获得FDA批准上市，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）的成人患者。这款新药是赛诺菲旗下Ablynx公司开发的一种二价抗血管性血友病因子（vWF）的纳米抗体（Nanobody）。它能够阻断超大vWF多聚体与血小板的相互作用，从而防止血小板聚集和微小血凝块的形成，避免血栓发生，同时治疗aTTP患者的血小板减少症、组织缺血和器官功能失常。根据赛诺菲今日发布的季报，这款新药在今年4月正式在美国推出。
而与再生元（Regeneron）联合开发的抗PD-1疗法Libtayo（cemiplimab-rwlc）获得FDA批准治疗转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或不能接受治愈性手术或放疗的局部晚期CSCC患者。这是FDA批准的第一例针对晚期CSCC的疗法，也是FDA批准的第三款抗PD-1抗体。今日，欧盟人用医药产品委员会（CHMP）宣布支持Libtayo在欧洲上市，治疗CSCC患者。CSCC是世界上最为常见的皮肤癌之一。
9. 诺和诺德（ Novo Nordisk）
提到诺和诺德，我们首先想到的可能是该公司开发的治疗糖尿病的多种疗法。该公司治疗糖尿病的新药索马鲁肽（semaglutide）是一款胰高血糖样肽-1（GLP-1）类似物，是一种诱导胰岛素分泌的激素。其注射剂型已经在2017年获得批准治疗2型糖尿病。而且诺和诺德还开发了口服剂型的索马鲁肽，并且在近日向美国FDA递交了监管申请。
这一创新疗法不但能够帮助糖尿病患者控制血糖，而且能够降低患者主要心血管不良事件的风险。它在治疗肥胖症和NASH方面显示出疗效，目前在3期临床试验中治疗肥胖症，在2期临床试验中治疗NASH。这款新药在诺和诺德与吉利德公司研发NASH组合疗法的合作中也将起到重要作用。
此外，诺和诺德研发的长效重组凝血因子VIII获得美国FDA批准上市，用于治疗A型血友病患者。这款名为Esperoct的聚乙二醇化凝血因子VIII的半衰期是标准因子VIII产品的1.6倍。今日，它获得欧盟CHMP的支持，有望近期在欧盟获批上市，进一步造福更多A型血友病患者。
8. 礼来（Eli Lilly）
礼来公司今年年初宣布将以约80亿美元的数额收购开发“不限癌种”抗癌疗法的Loxo Oncology公司，进一步拓宽了该公司的药物研发管线。除了收购Loxo Oncology以外，礼来公司还与多家生物医药公司达成合作协议，开发治疗多种疾病的创新疗法。其中包括：与AC Immune公司达成合作，开发抑制tau蛋白聚集的小分子抑制剂，治疗阿尔茨海默病和其它神经退行性疾病；与陈列平教授创建的NextCure公司合作，开发创新癌症免疫疗法；与Avidity Biosciences公司合作，利用该公司的抗体偶联寡核苷酸（AOC）技术平台发现创新疗法。
该公司达成的合作还包括获得Hydra Biosciences开发的临床前TRPA1拮抗剂，用于治疗慢性疼痛；与Aduro Biotech公司合作开发cGAS-STING信号通路抑制剂，构建治疗自身免疫疾病和炎症性疾病的创新免疫调节疗法。
日前，该公司开发的重磅药Taltz（ixekizumab）在治疗治疗非放射性轴性脊柱关节炎（nr-axSpA）的3期临床试验中也表现出积极疗效。这款已经获批治疗银屑病的IL-17A抑制剂，有望治疗多种类型的脊柱关节炎患者。
7. 安进（Amgen）
安进公司开发的双特异性抗体技术平台为该公司带来了目前唯一获批的双特异性T细胞接合器（BiTE）Blincyto。双特异性抗体技术已经成为多家医药公司开发的重要癌症免疫疗法方向。安进公司在这一领域也获得了积极进展。该公司开发的AMG 420和AMG 330分别靶向BCMA抗原和CD33抗原。它们的一端与肿瘤细胞表面的抗原相结合，另一端与T细胞表面的受体相结合，从而在肿瘤附近特异性激活T细胞。在去年美国血液学会上公布的初步临床结果表明，这两款BiTE分别在治疗MM和急性骨髓性白血病患者的临床试验中显示出可喜的疗效。
本月初，安进和优时比公司联合开发的Evenity（romosozumab-aqqg）获得FDA批准上市，治疗具有高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。这款新药靶向骨硬化蛋白（sclerostin），是一款同时具有提高骨形成和降低骨吸收双重作用的构建骨质疗法。
6. 雅培（Abbott Laboratories）
雅培是一家主要开发医疗器械的生物医药公司。今年初，该公司开发的Amplatzer Piccolo 封堵器（occluder）获得FDA批准上市，用于治疗出现在早产儿或新生儿中的动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）。这是一种先天性心脏畸形。Amplatzer Piccolo封堵器只有不到一粒豌豆大，它是世界上第一款通过微创手术，能够植入到最小的婴儿心脏中治疗PDA的医疗器械。
该公司开发的Mitraclip系统获得FDA批准治疗具有严重二尖瓣关闭不全的心衰患者。Mitraclip系统是一款通过微创手术修复二尖瓣的疗法。根据雅培的新闻稿，它是第一款获批治疗这类心衰患者的经导管二尖瓣介入治疗手段。
5. 艾伯维（AbbVie）
艾伯维寄予厚望的抗IL-23抗体Skyrizi本周获得FDA批准，治疗中重度银屑病患者。这款新药在清除患者皮肤症状方面表现非常优异，超过半数患者皮肤症状得到完全清除（PASI 100）。艾伯维公司同时在开展多项临床试验，检验这款新药在治疗多种炎症性疾病方面的疗效。而该公司开发的另一款治疗炎症性疾病的在研疗法upadacitinib获得FDA授予的优先审评资格，用于治疗中重度类风湿性关节炎。Upadacitinib是一款口服JAK1特异性抑制剂。
在治疗血液癌症方面，艾伯维和杨森公司共同开发的重磅疗法Imbruvica获得FDA批准，与obinutuzumab联用，一线治疗初治慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。这是第一款获得FDA批准治疗CLL/SLL初治患者的一线非化疗组合疗法，也是自2013年Imbruvica获批以来第10次FDA批准，将其适应症扩展到6个不同的疾病领域。而该公司和罗氏共同开发的Venclexta（venetoclax）也获得了FDA授予的第5个突破性疗法认定，与obinutuzumab联用，治疗初治CLL患者。这是一款BCL-2抑制剂。
艾伯维公司还与多家公司达成研发合作协议，开发创新疗法，其中包括与Tenebio公司合作开发靶向BCMA的双特异性T细胞接合器，与Voyager Therapeutics公司合作开发治疗帕金森病等神经退行性疾病的创新疗法。
4. 诺华（Novartis）
在今年年初发布的2018年年度报告中，诺华表示2019年至2021年该公司将有超过10款重磅药物上市。如今2019年已经过去了4个月，诺华公司治疗多发性硬化症（MS）的Mayzent（siponimod）成功获得FDA批准上市，成为15年来第一款针对活跃的继发进展型MS的获批口服疗法。Mayzent通过与淋巴细胞和中枢神经系统胶质细胞表面的S1P5和S1P1受体结合，抑制淋巴细胞进入MS患者的中枢神经系统，并且有促进髓鞘再生的功能。
该公司开发的治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因疗法Zolgensma在3期临床试验中也获得了积极的中期结果。这款基因疗法有望在今年5月获得FDA的批准，它通过AAV病毒载体将表达运动神经元生存蛋白（SMN）的基因导入患者细胞中，可能成为潜在的治愈性疗法。
在治疗被忽视疾病方面，诺华公司也取得了显著进展，该公司的Egaten（triclabendazole）获得FDA批准，治疗6岁以上片形吸虫病（fascioliasis）患者。这是目前治疗这一疾病的唯一FDA获批疗法，也是世界卫生组织（WHO）唯一推荐用于治疗片形吸虫病的疗法。
今年四月，诺华公司治疗银屑病的重磅IL17A抑制剂可善挺（司库奇尤单抗，俗称“苏金单抗”）在中国获批上市，成为首个获批治疗银屑病的生物制剂。它将开启中国银屑病治疗的新时代。
3. 默沙东（MSD）
提到默沙东，可能我们都会想到该公司开发的重磅抗癌药物Keytruda。这款被称为“K药”的抗PD-1疗法自问世以来不断扩展适用范围，凸显了免疫检查点抑制剂在治疗癌症方面的卓越疗效。
Keytruda在2019年斩获颇丰，本月11日，它获得FDA批准单药一线治疗非小细胞肺癌患者，患者肿瘤PD-L1表达肿瘤比例评分（TPS）只要超过1%就可以接受治疗。这一批准大幅度扩展了适于适用Keytruda单药治疗的NSCLC患者数量。而在上周，FDA又批准Keytruda与Inlyta联用，一线治疗晚期肾细胞癌患者。Keytruda在中国大陆也获批与化疗联用，一线治疗转移性非鳞状NSCLC，有望为更多中国肺癌患者造福。
默沙东公司以Keytruda为基石，正在努力开发多种免疫组合疗法，力图在扩展Keytruda适用范围的同时，进一步提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。它也在通过达成研发协议，开发能够与免疫检查点抑制剂产生协同作用的免疫疗法。例如，默沙东近日以3亿美元收购了Immune Design公司。
除了癌症领域，默沙东还布局NASH疗法的研发，通过与NGM Biopharmaceuticals的合作囊获一款即将进入2期临床试验的NASH在研疗法。该公司开发的创新15价肺炎疫苗也获得了FDA授予的突破性疗法认定，能够覆盖更多血清型，起到更好的预防肺炎效果。
2. 罗氏（Roche）
罗氏今年2月斥资43亿美元，拟收购明星基因疗法公司Spark Therapeutics，显示了该公司开发基因疗法的决心。
罗氏与旗下的基因泰克公司在新药研发方面成绩卓越，根据近日罗氏2019第一季度季报，自2013年以来，罗氏的在研疗法总计获得了26项FDA授予的突破性疗法认定。在2019年，该公司与艾伯维联合开发的Venclexta第五次获得突破性疗法认定，与obinutuzumab联用一线治疗CLL。而该公司最新一代的靶向HER2的乳腺癌疗法Kadcyla也获得突破性疗法认定，作为辅助疗法治疗接受过手术治疗的HER2+早期乳腺癌患者。这是一款靶向HER2的抗体偶联药物。
该公司开发的抗PD-L1重磅抗癌药Tecentriq今年获批结合化疗，一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。这是20多年来ES-SCLC患者首次获得新的一线治疗选择。Tecentriq还获得加速批准，与化疗联用治疗三阴性乳腺癌患者。这是第一款用于治疗乳腺癌的免疫组合疗法。Tecentriq组合疗法今年还有望获得批准，一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者。
1. 辉瑞（Pfizer）
辉瑞公司在2018年进行了公司结构的重组。调整之后，将专注于创新药，仿制药和消费者保健三大领域。而在2018年年末，辉瑞和GSK宣布合并消费者保健业务，建立一家拥有强大标志性品牌的全球性消费者保健公司。
在新药研发方面，辉瑞与德国默克联合开发的Bavencio/Inlyta组合疗法获得FDA授予的优先审评资格，有望今年获批一线治疗肾细胞癌。这是一款PD-L1抗体和酪氨酸激酶抑制剂构成的免疫组合疗法。
该公司治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的在研新药tafamidis的新药申请也获得了FDA授予的优先审评资格，有望在今年7月获得批准。这款小分子口服药物通过与转甲状腺素蛋白结合，提高它的稳定性，防止淀粉样蛋白的形成。
辉瑞与礼来公司联合开发的在研止痛药tanezumab在治疗骨性关节炎和中重度慢性腰痛患者的3期试验中均达到积极顶线结果。这是一款靶向神经生长因子（NGF）的单克隆抗体。
在仿制药方面，辉瑞开发的生物类似药Trazimera（trastuzumab-qyyp）今年3月获得了FDA的批准，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。这是一款赫赛汀（Herceptin）的生物类似药，为靶向HER2的单克隆抗体。今年，辉瑞还有三款生物类似药可能获得批准。
GlobalData组织的分析师表明，虽然全球25大医药公司的名次有所变动，但是这些公司的一个特点是它们都对创新研发进行大量的投资。平均来看，25大医药公司研发投入金额占销售额的19.5%。而Vertex，新基和再生元公司研发投入比例达到46.5%、37.1%和32.6%。
研发创新是开发治疗疾病的新疗法的引擎，我们期待诸多医药企业能够不断推动创新，积极进取，为全球患者带来更多新药好药！
参考资料：
[1] The top 25 pharmaceutical companies by market cap. Retrieved April 25, 2019, from https://endpts.com/the-top-25-pharmaceutical-companies-by-market-cap/
[2] Pfizer Takes Top Spot in Pharma Market Cap for 2018, Analysis Shows. Retrieved April 26, 2019, from https://www.biospace.com/article/pfizer-takes-top-spot-in-pharma-market-cap-for-2018-analysis-shows/