文丨April Chen
To be or not to be? 重磅炸弹药物上市的背后也经历过艰难的抉择。
技术为主的创新型生技公司在向研发和商业化一体化的转型，小部分在股票市场上留下了名字，例如AMGN, BIIB, CELG, GILD和REGN。但大多数随着时间的推移被兼并、拆分或解散，他们的故事鲜为人知。欧洲制药研发开支仅次于美国，占全球20%，四个重磅炸弹药物背后的欧洲生技公司的故事，更是无数欧洲科学家们为药物研发奋斗的故事。
阿达木单抗——Cambridge Antibody Technology（英国）
上世纪80年代的抗体研发还不如现在这么火热，疗效和安全性也受限于鼠源抗体的免疫原性。身为英国剑桥大学生物化学教授格雷戈里·温特爵士（Sir Gregory P.Winter）开发噬菌体展示技术以尝试解决这一问题，并决定与工业界的两位人源化抗体专家 David Chiswell，Geoffrey Grigg合作，将这一技术投入工业界，1989年，创立了他的第一家公司——Cambridge Antibody Technology剑桥抗体技术。
1990年代末，转基因小鼠或噬菌体展示技术制备的全人源抗体开始进入临床开发阶段，其中CAT就是运用噬菌体展示技术的先驱者。主要是将小鼠可变区（V区）与噬菌体的外壳蛋白基因融合，使得V区基因编码的蛋白可以在噬菌体表面展示出来，拥有特异性的抗体便可以与特定的固相抗原结合，进而再放大，筛选。得到小鼠的抗体库后，噬菌体库得以构建。噬菌体展示技术构建抗体库省去细胞融合步骤，避免了因杂交瘤不稳定而反复亚克隆的繁琐程序，可以直接得到抗体基因，便于进一步构建包括人源化抗体的各种基因工程抗体，且技术周期短，节省抗体大规模工业化生产时间。
最突出的代表作就是阿达木单抗（Adalimumab）的开发，1993年，CAT与Knoll Pharmaceuticals合作，以TNFα为抗原并使用噬菌体展示技术在体外筛选中得到了全人源抗体D2E7。BASF Knoll进一步对全人抗体D2E7进行完善，并完成了前期的生产工艺开发和临床申报。2002年6月，美国雅培（Abbott）以69亿美元收购BASF Knoll，获得了全人抗体D2E7的开发生产和销售权，成功将阿达木单抗上市。这才有了后续“药王”修美乐销售破百亿美元的故事。2013年1月，雅培因发展需要将公司拆分为雅培和艾伯维两家公司，后者负责阿达木单抗后期的生产开发和销售。
另一个运用CAT噬菌体展示技术的产品是belimumab，这是一款抗BlyS（B淋巴细胞刺激因子）抗体，后期由GSK和Human Genome Sciences联合开发，2011年在美国上市，是首个治疗系统性红斑狼疮的生物药。
CAT另一个核心资产是核糖体展示技术，通过收购Aptein获得并加以改进，无需体内外系统转化，用靶抗原反复筛选扩增目的基因得到的“蛋白质-核糖体-mRNA”复合物，从而分离出mRNA，逆转录获得目的基因。第一个运用这个技术进行开发的是tralokinumab，用于治疗哮喘和特异性皮炎的的抗IL-13抗体，目前由MedImmune和LEO Pharma负责研发。
2006年，阿斯利康以7亿英镑买下前CAT临床管线的产品达到9个，将其与之后收购的的MedImmune LLC合并，成为专注生物制品的MedImmune。
2017年，Sir Gregory P.Winte本人也因利用噬菌体展示技术发明新药获得诺贝尔化学奖。
如果说成立生技公司是为了创造有价值的产品，是为了最终被高价收购，又或是为了学术成就，CAT几乎囊括了所有可能达到的最好的事情。
博纳吐单抗——Micromet（德国）
2008年时抗体研发已经进展得如火如荼，大型制药公司都在寻找相关的平台技术以开发下一代抗体，治疗更广泛的疾病。就在这一年，Micromet公布了blinatumomab（博纳吐单抗）用于MRD+（存在微小残留灶）难治复发的ALL患者II期临床试验突出的疗效，72%的患者（26/36）达到CR/CRh。这个1993年从慕尼黑大学免疫研究所拆分出来的公司一下子吸引了很多目光。而这一成功与Patrick Baeuerle紧紧相关。
34岁的Patrick Baeuerle在Freiburg University成为教授后，觉得短时间内无法在学术界对行业产生重要影响，便辞去教职加入了南加州的一个生技初创企业Tularik，从行业大咖David Goedell和Bob Swanson等人身上学到了如何开发药物和管理公司。1998年，作为CSO加入Micromet，彼时刚成立5年的Micromet还在专注于癌症微转移检测，在CAT开发全人源单抗大获成功后也在开始转为新型抗体开发。
在1996-2001年经过多轮投资后，Patrick Baeuerle引领的BiTE（Bispecific T-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）技术平台应运而生。这类抗体的结构简单，由两个scFv串联而成的scFV单链抗体，具有一个结合T细胞抗原CD3的scFV和一个结合肿瘤相关抗原的scFV，所以能同时结合T细胞和肿瘤细胞并诱导T细胞对肿瘤的杀伤作用。
Micromet有三个BiTE抗体：靶向CD19的Blincyto （blinatumomab），靶向EpCAM的MT110和靶向CEA的MT111，还有与其他公司合作开发的三个传统抗体。有产品但没能达到概念验证性阶段，使得Micromet融资越来越难，即使在2006年Micromet反向兼并美国公司Cancervax时，市值也仅为1.2亿美元。直到2008年8月公布blinatumomab II期临床试验数据后一切才出现重大转机。
Blinatumomab由于不含有Fc区域，所以结构比较小（仅为55kDa，单抗的1/3），更易穿过组织准确地到达靶向位置，并且能在低浓度10-100pg/ml激活，临床给药量低，仅为普通抗体的约1/10。不过，不含Fc也带来了最主要的缺点——半衰期短（仅为2个小时），患者需要使用注射泵连续4周，服药方式不便。
2009年，被阿斯利康买下后的MedImmune决定中止于2003年签订的Blinatumomab北美开发和商业化协议，自此Blinatumomab成了Micromet开发的重头戏。尽管公司整体产品线布局较广，但Micromet还是选取了一个可以有机会快速上市的利基市场。
在I期试验用于多种B细胞血液癌后，Micromet决定专注于ALL的开发。根据II期 MRD+（存在微小残留灶）和费城染色体阳性（ph+）难治复发ALL试验的结果，安进赶在Blinatumomab获批前以11.6亿欧元收购Micromet，2013年启动费城染色体阴性（ph-）前体B细胞难治复发ALL患者的III期临床试验，2014年12月获得FDA快速审批上市。
波生坦——Actelion（瑞士）
“Acting on the endothelium（作用于内皮）”是Actelion名字的由来。1997年，在瑞士成立的Actelion曾经是欧洲最大的生技公司，2017年被强生收购时更创下了300亿欧元的记录。早在2011年，Actelion就已成为各大公司的收购目标，先后将Shire和赛诺菲挡在了收购门之外。在与强生达成收购协议后，两家公司根据协议，将Actelion的药物发现和早期产品线分拆成一家独立的制药公司——Idorsia。
核心产品波生坦（Bosentan）的成功与创始人早年在罗氏的工作经历息息相关。CSO和联合创始人之一Martine Clozel早年在罗氏发现了内皮素和进行内皮素受体抑制剂，主导了Tracleer（波生坦）的研发，根据当时对内皮素系统的研究，Martine Clozel和丈夫（Jean-Paul Cloze，心脏病学家，也是Actelion创始人之一）提出波生坦适应症的开发方向可能包括充血性心衰，蛛网膜下出血，肺动脉高压。罗氏将该药定位为患者人群较大的心衰市场，在一次高层会议中提出患者在接受波生坦治疗后肝药酶升高预示着这可能是潜在的严重不良事件，加上罗氏在充血性心衰还有其他候选药物，并只打算选择其中一个进入III期临床，所以波生坦被放弃开发。
但是波生坦的开发之路并没有因此停止，包括Martine Clozel和其丈夫在内的四位罗氏前科学家决定在瑞士成立Actelion。借着罗氏内部心血管部门研发关闭的契机，Martine Clozel研发的内皮素抑制剂开发许可权又回到Actelion手中，包括tezosentan和波生坦。
肺动脉高压相对来说市场很小，全球患者不及10万人，但是治疗市场当时是完全空缺的，波生坦最终被FDA授予孤儿药，快速审评，2001年上市后成功打开了肺动脉高压市场。随后在美国、欧盟、日本、澳洲等国家/地区获批并建立销售团队，销售峰值在2013年达到15亿瑞士法郎。
Actelion从独立研发型的生技成长为开发和销售一体化的制药企业，上市的五大产品包括TRACLEER (BOSENTAN)， OPSUMIT (macitentan)，UPTRAVI (selexipag)，Veletri (epoprostenol)，VENTAVIS (iloprost)， 包括口服、吸入和静脉注射剂型，且用于患者疾病的各个阶段（肺动脉高压功能分类II-IV级）。
成功的喜悦中总是会夹杂着失败的辛酸，Actelion也经历了产品开发的失败。2001年4月，tezosentan用于急性心衰的III期试验失败，2002年波生坦用于心衰的III期失败，2010年clazosentan用于出血性卒中的临床试验失败，加上主要产品波生坦专利的过期，独角兽Actelion后续独立创新研发还是会难以支撑，不如在最好的时候全身而退。
奥法木单抗——Genmab（丹麦）
在Actelion被买下后，Genmab成为了欧洲最大的生技公司。Genmab于1999年从美国Medarex欧洲部分剥离出来，并由丹麦投资者在哥本哈根投资成立新的公司，保持了Medarex的抗体业务。相对于其他生技更专注于技术本身，Genmab更注重产品的发展，在Medarex被施贵宝在2009年以32亿美元买下后，Genmab仍能保持独立发展。
由于前任CEO对于项目发展比较激进的决策并不适合已经成立十年但鲜有产出的公司，且2008年金融危机后融资困难加剧，直到2010年创始人之一的 Jan G.J. van de Winkel从CSO上任为CEO。
他首先修改了Genmab与GSK在CD20单抗Arzerra（ofatumumab）的研发合作协议，将上市后1:1的销售分成比例减少，GSK也将负责自身免疫疾病适应症的开发，并与Genmab合作开发肿瘤适应症，收到GSK九千万的预付款也减轻了研发阶段Genmab承担全部开支的压力。最终ofatumumab成为公司第一个上市的产品，在美国获批用于复发性CLL，也为后续多发骨髓瘤重磅炸弹药物CD38单抗Darzalex（Daratumumab）的开发减轻负担。
2012年8月，Genmab授予杨森Daratumumab全球开发许可，包括开发、生产和商业化权利。在2015年11月被FDA批准用于多发骨髓瘤患者的四线治疗后，Daratumumab一步步拓展适应症，升级为一线用药，2018年全球销售额为20.25亿美元。同时Daratumumab还在开发其他适应症。
Genmab现在有三个主要抗体技术平台，分别是双抗平台DuoBody，免疫效应增强抗体平台 HexaBody和ADC（抗体药物偶联物）。其中双抗平台DuoBody通过在两个IgG1抗体的Fc CH3区域分别引入K409R和F405L突变位点，混合两个目标抗体在氧化还原的环境下即可完成Fab-arm交换，形成双特异性抗体，能够快速、稳定以及规模化生产的双特异性抗体。
目前处于临床阶段的产品包括tisotumab vedotin, enapotamab vedotin, HexaBody®-DR5/DR5 (GEN1029) 和DuoBody®-CD3xCD20 (GEN3013)。
合适的合作研发模式使得Genmab仍然能保持进行独立研发。