费城儿童医院(CHOP)和宾夕法尼亚医学院的一个研究小组利用CRISPR基因编辑技术，在一种动物模型中成功地阻止了一种致命的肺部疾病。这种动物模型中，一种有害的突变会导致幼体出生后几小时内死亡，相关研究成果于近日发表在《Science Translational Medicine》上，这项概念验证性研究表明，子宫内编辑可能是一种在出生前治疗肺部疾病的很有前途的治疗新方法。
图片来源： Science Translational Medicine
“发育中的胎儿有许多先天属性，这使得它成为治疗基因编辑的一个有吸引力的受体，”该研究的共同领导者William H. Peranteau博士说道，他是CHOP胎儿研究中心的研究员，也是CHOP胎儿诊断和治疗中心的儿科和胎儿外科医生。“此外，基因编辑在妊娠中晚期(即出生前)以及不可逆病理过程中治愈或减轻疾病的能力是非常令人兴奋的。这对于影响肺的疾病来说尤其如此，因为在刚出生时肺的功能相当重要。”
研究小组希望解决的肺部先天疾病包括表面活性蛋白缺乏、囊性纤维化和α-1抗胰蛋白酶等，这些疾病的特征是新生儿出生时会发生呼吸衰竭或慢性肺部疾病，而目前可供选择的治疗方法很少。约22%的儿科住院病例是由呼吸系统疾病引起的，尽管科学家们在治疗方面取得了一定进展，对其分子诱因的认识也有所加深，但先天性呼吸系统疾病往往是致命的。而由于肺是一个与外界环境直接接触的屏障器官，因此靶向递送纠正缺陷基因的药物是一种很有吸引力的治疗方法。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学教授、该研究的共同领导者Edward E. Morrisey博士说:“我们想知道这种方法是否可行，其关键在于如何引导基因编辑器瞄准排列在肺部气道上的细胞。”研究人员发现，在胎儿发育过程中，准确地向羊水中注入CRISPR基因编辑器可导致小鼠肺部发生有针对性的变化。他们在老鼠出生前4天将基因编辑器引入老鼠体内，这与人类的妊娠晚期相似。研究结果发现编辑率最高的细胞为肺泡上皮细胞和排列在肺气道内的气道分泌细胞。
在2018年，由Morrisey领导的一个研究小组发现了肺泡上皮祖细胞（AEP)谱系，它被嵌入到了一个更大的肺泡2型细胞群中。这些细胞产生肺表面活性物质，可以降低肺部的表面张力，防止它们随着每次呼吸而塌陷。AEPs是肺内一种稳定的细胞类型，在损伤后会迅速复制，使肺泡内壁再生，恢复肺的气体交换能力。
在第二个实验中，研究人员使用产前基因编辑技术，在小鼠模型中降低了肺间质疾病——表面活性蛋白C (SFTPC)缺陷的严重程度。未经治疗的携带这种突变的小鼠在出生后数小时内全部死于呼吸衰竭。相比之下，产前基因编辑使突变的Sftpc基因失活，可以使超过22%的动物的肺形态和存活率得到改善。未来的研究将致力于提高肺上皮组织基因编辑的效率，以及评估将基因编辑技术传递给肺的不同机制。
Morrisey表示：“人们还在探索不同的基因编辑技术，也许我们有一天能够纠正婴儿遗传肺部疾病中观察到的确切突变。”Morrisey最近正在与Peranteau Kiran Musunuru医学博士领导的研究小组进行合作,该研究展示了在小鼠模型中通过子宫内基因编辑来拯救一个致命的代谢肝病的可能性，这是第一次在子宫内CRISPR介导的基因编辑阻止致命动物代谢紊乱。
与该研究类似，Peranteau说道:“目前的研究是一个概念验证性研究，强调了产前治疗令人兴奋的未来前景，包括利用基因编辑和替代基因疗法来治疗先天性疾病。”
参考资料：Wilmington, DE el al.In utero gene editing for monogenic lung disease," Science Translational Medicine (2019). DOI: 10.1126/scitranslmed.aav8375
原标题：Science子刊重大突破！首次利用CRISPR技术实现子宫内胎儿遗传疾病治疗