心血管疾病是全球第一大死因。其中，根据美国心脏协会（AHA）最近的统计数据，冠状动脉疾病（心脏病发作的基础）和中风占美国心血管疾病死亡人数的60%以上。
人体胆固醇有好坏之分：“好”胆固醇（HDL）能够保护心脏，“坏”（胆固醇LDL）太多增加心脏病危险。
去年，Nature子刊上曾发表一项研究表明，动脉壁中“坏”胆固醇（LDL）斑块的累积导致动脉粥样硬化，进而可能会导致心脏病发作和中风。但具体累积的机制尚不清楚。
导致狭窄动脉的胆固醇的例证。图片来源：UTSW
近日，来自美国西南大学的Philip Shaul研究团队解答了这个疑惑。该项研究为心血管疾病的治疗提供了新的治疗思路，有望降低心脏病及中风发病风险。相关研究结果发表在《Nature》杂志上。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1140-4
该研究首次揭示了一种名为SR-B1的蛋白质如何将“坏”胆固醇颗粒运送到动脉内皮细胞中，然后穿过这些细胞。研究还发现，在这个过程中，SR-B1必须和一种叫做DOCK4的蛋白结合。
在动脉粥样硬化的早期阶段，进入动脉壁的“坏”胆固醇“勾引”巨噬细胞将自己吞噬，负载“坏”胆固醇的巨噬细胞变成泡沫细胞，引发炎症并进一步促进动脉粥样硬化斑块的发展。
斑块会使动脉变窄并，且自身可能变得不稳定。破裂的斑块可以激活血液凝固程序，并阻止血液流向大脑或心脏，进而导致中风或心脏病发作。
于是，在高胆固醇的小鼠研究中，研究人员将血管上皮细胞的SR-B1 删除，这样进入动脉壁的“坏”胆固醇大大减少，泡沫细胞数量也就相应降低，动脉粥样硬化斑块也小得多。
德克萨斯大学西南分校(UT southwest)肺和血管生物学中心主任Philip Shaul博士说：“在这项工作开始时，没人知道“坏”胆固醇是如何进入动脉壁引起心血管疾病，但是我们的研究结果解开了这个谜团，而且反驳了许多科学家先前的假设，即“坏”胆固醇只是通过单层内皮细胞（动脉壁的保护屏障）的损伤或破坏位点进入动脉壁。”
小鼠研究中，研究人员对比了容易形成粥动脉硬化区域和不易形成粥动脉硬化区域的SR-B1和DOCK4表达。结果发现，动脉粥样硬化斑块形成很久之前，疾病易发区就存在SR-B1和DOCK4的高表达。这一发现表明，动脉粥样硬化病变在特定的动脉部位可能更常见，因为其中SR-B1和DOCK4表达量更高。
为了确定这些发现是否适用于人类，研究人员在美国国立卫生研究院（NIH）维护的三个独立数据库中审查了人类动脉粥样硬化和正常动脉的数据。结果亦是如此。在这三个数据库中，与正常动脉相比，SR-B1和DOCK4在动脉粥样硬化动脉中也呈现高表达。
研究人员正在探索利用基因疗法来沉默或降低SR-B1或DOCK4在动脉内皮细胞中的功能，以预防动脉粥样硬化。
Shaul博士补充说。“如果能够开发一种抑制SR-B1或DOCK4的药物，或者是在内皮细胞中使它们沉默的基因疗法，就可能减少动脉粥样硬化，从而减少冠状动脉疾病、心脏病发作和中风的发生率。”
参考资料：
[1] Researchers learn how 'bad cholesterol' enters artery walls
[2] SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis
[3] Integrin beta3 regulates clonality and fate of smooth muscle-derived atherosclerotic plaque cells