作者： 杨昕媛
5月31日，备受关注的恒瑞医药PD-1终于正式拿到新药注册批件，国内PD-1赛道又增一个注射用卡瑞利珠单抗（商品名：艾立妥），适应症是复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。国产PD-1第一梯队仅剩百济神州的还未上市。
但百济神州在PD-1第二个适应症上市申请方面走得较快。近日百济神州PD-1继经典霍奇金淋巴瘤之后第二个适应症--治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的上市申请获得受理。
根据恒瑞公告披露，截至目前，其PD-1产品项目已投入研发费用约为5亿元人民币。而此前据君实生物向E药经理人透露，截至获批，君实在PD-1上累计研发投入为7亿元。
无疑，随着临床试验的推进、更多适应症的拓展，各家企业在PD-1上的研发投入都还将持续，未来市场的比拼更加多元化。近期，中信建投证券分析了不同企业科研投入结构的差异，是自主研发还是引进合作为主？是放眼海外还是立足本土？正在重点推进的品种是什么？这些数据可以精准反映不同公司的研发战略与模式差异，也能从中分析不同企业未来的竞争力所在。
研发费用去哪了？
行业整体研发投入正在持续上升，研发费用同比增速从2015年的17.08%提升到2018年的26.08%。分企业类型来看，研发费用增速比较为：新型Biotech公司＞创新型龙头制药企业＞行业平均水平。这与行业分化趋势贴合。
Biotech公司中，百济神州2018年以46.6亿元投入远远超过第二名信达生物，但基石药业以298.33%的增长率表现突出。传统制药企业中，恒瑞、复星、中国生物制药的研发投入位列前三甲，分别为26.7亿元、25.07亿元、20.91亿元，但石药集团以103.56%的增长率成为潜力股。
大量的研发投入分别去哪了？研发费用流向一般为研发人员数量和薪酬的提升、重要品种临床方案设计和临床试验实施，一些中小型Biotech公司还包括研发外包费用和品种license-in的授权费用。
从恒瑞2018年研发开支构成来看，占比最高的项目是临床设计试验费用及直接投入费用，分别占研发提升总额的48.34%和30.7%。另外，薪酬增长率为19.54%的同时股权激励费用增长率为692.29%，说明恒瑞着重使用股权激励策略调动核心员工积极性。这样的研发投入结构也能看出恒瑞医药坚持自主研发模式为主。
分品种来看，2018年恒瑞医药研发投入比例最高的品种是SHR1210（即PD-1），目前正在进行8个Ⅲ期临床试验，同时开展了多个二期临床试验。
百济神州占比最高的项目是临床阶段项目的外部成本及内部研发开支费用，主要是相应药物临床试验数目增多，员工薪酬、股权激励费用增加所致。此外，与2017年相比，非临床阶段项目的外部成本曾都较大，主要是推进临床前候选药物逐渐进入临床阶段。这说明百济神州在研管线丰厚。
值得注意的是，百济神州高研发投入背后隐含的是国际化战略。根据中信建投统计，近两年百济神州在海外开展临床试验数目增长最多，2018年在北美开展了10个临床试验，同时在澳洲、欧洲、日本均有开展多中心临床。临床试验数目远远领先于恒瑞医药、信达生物、君实生物。这也不难理解百济神州高额的研发投入增长，因为北美、欧洲等地区的临床试验成本远比中国要高。
近期百济神州吴晓滨接受媒体采访时提到，今后三年要在中国和世界各地递交20余个新药上市申请，平均每个月或一个半月一个，频率相当高。
来源：中信建投证券研究
信达生物研发费用增长占比最高的项目为外包费用及授权费用，分别占提升总额的31.35%和41.33%。主要原因是开展的临床试验数目增长引起研发外包活动增加，以及与Incyte签订一些产品的授权费用。对于信达来说，外部合作是重要的研发模式。
研发人员绝对数目的增长也是研发支出的重要一环。近两年恒瑞、复星、君实、贝达等研发人员数目都有明显提升。2018年，复星医药研发人员绝对数目最多，达4464人，恒瑞增速最快，增加43.79%达到3116人。君实生物研发人员占总员工的比例最高，237人占总员工数量的39.5%。
而Biotech企业中，百济神州、贝达、君实2018年临床医学人员增长均超过100%。君实的临床开发人员增加了好几倍。随着研发推进，药企对于临床试验需求越来越高。
差异化竞争
无论是PD-1还是其他创新药，随着竞争加剧，未来差异化竞争都是企业必须考量的方向。
同为在PD-1领域竞争，恒瑞、信达、百济神州、君实生物就选择了差异化道路。
恒瑞医药在大适应症和联用上全面领先。其中非小细胞肺癌一线单药处于临床Ⅲ期、非小细胞肺癌二线单药/联用阿帕替尼方案处于临床Ⅱ期，EGFR阳性非小细胞肺癌二线单药/联用阿帕替尼方案处于临床Ⅱ期。肝癌也是恒瑞医药布局较多的适应症，其中肝癌一线联用阿帕替尼处于临床Ⅲ期，肝癌二线联合阿帕替尼/化疗处于临床Ⅱ期，肝癌辅助联合TACE处于临床I期，除此之外，胃癌、食管癌均处于临床Ⅲ期。在中国目前支付能力弱、定价不高的情况下，创新药企进入大领域大病种仍然是性价比更高的选择。
百济神州率先布局PD-1耐药及国际多中心临床。百济神州国际多中心临床有非小细胞肺癌（临床Ⅲ期）、肝癌一线（临床Ⅲ期）、食管癌一线/二线（临床Ⅲ期）、胃癌一线（临床Ⅲ期）、III期非小细胞肺癌（临床Ⅲ期）、肝癌二线/三线（临床Ⅱ期）、复发难治NK/T细胞淋巴瘤（临床Ⅱ期），在国际化临床上进度领先。同时，公司率先布局PD-1耐药方案，联合Sitravatinib，适应症为肝癌、胃癌，目前处于临床I期。
信达生物重点布局肺癌等大适应症。非小细胞肺癌一线及二线均处于临床Ⅲ期，EGFR阳性非小细胞肺癌二线采用联合贝伐单抗/化疗方案，处于临床Ⅲ期。此外，胃癌、食管癌、鼻咽癌均处于临床III期，肝癌新辅助处于临床Ⅲ期。信达生物联用方案以联用化疗为主，靶向药联用较少。
君实生物差异化适应症及充分的外部合作。君实生物在肝癌辅助、肝癌新辅助、尿路上皮癌、鼻咽癌、三阴乳腺癌上临床进度领先，与其他国产龙头形成差异化竞争。此外，公司外部合作联用方案较多，与贝达药业CM082联合用于肺癌一线、黑色素瘤，与泽璟生物多纳菲尼联合用于肝癌、与石药集团白蛋白紫杉醇联合用于乳腺癌、与辉瑞制药阿昔替尼联合用于黑色素瘤，与和记黄埔索凡替尼联合用于多种实体瘤。
虽然国内新药研发进度较国际落后，但由于新兴领域或者技术方面起步差异不大，仍存在弯道超车的可能性。一些头部创新公司已经率先由me-too进入me—better或fast-follow阶段。如在免疫治疗领域，PD-1、CAR-T等领域，未被验证的全新靶点已经有国内企业进行fast-follow战略布局。
百济神州的泽布替尼预计将成为全球继伊布替尼和acalabrutinib之后第三个商业化的BTK抑制剂。伊布替尼2013年底上市，2018年全球销售额已经达到62.05亿美元，是当之无愧的重磅品种。而泽布替尼是中国首个获得FDA突破性疗法认定的自主研发抗癌药。百济神州在两个适应症上正在与伊布替尼开展头对头Ⅲ期临床试验，极有可能成为me-better甚至是Best-in-class品种。
分化加剧
根据海通证券总结，2018年是第二波国产创新药的收获元年。从2003年开始，中国第一批归国科学家做创新药研发如贝达、微芯等，第一批本土企业如恒瑞也开始投入创新研发，这些企业在2011年之后逐步开始享受十年投资成果。2014年后的药政改革吸引大波科学家、投资家，医药行业科研创新开始呈现井喷苗头，2018年正是这波投入的收获期。
与此同时，中国医药行业中此前重要的一些参与主体，如普药和仿制药等却受到带量采购、产品降价、控制辅助用药等一系列政策影响，增速持续放缓。中信建投比较了生物药、化学制剂等不同板块近几年的增速水平，明显可见内部出现分化，化学制剂板块整体增长放缓，2019Q1归母净利润增速只有2.9%，生物药板块由于生长激素和疫苗表现突出，2019Q1归母净利润增速高达46.3%。
跨国药企由于大量重磅品种快速进入国内、医保准入的催化等原因增速也开始回暖，2018年和2019年Q1增速高于本土龙头企业。其中默沙东由于HPV疫苗和K药在中国获批，2018年在华增速达到37%。阿斯利康以奥希替尼为代表的肿瘤药在中国快速增长拉动中国销售额增长25%；罗氏的美罗华、赫赛汀、安维汀等降价和进医保后放量明显，带动在华销售额增长23%。另一个趋势是，处方药整体市场增长高于公立医院终端增速，说明零售终端和基层医院市场增速正在提升，且二三线城市相对一线城市市场增速更快，受此影响，跨国药企正在加速下沉。2018年，跨国药企在二线和三线城市的增速均超过10%，相比之下，本土药企却增长明显缓慢。