编译丨范东东
日前，辉瑞发布了杜氏肌营养不良症（DMD）基因治疗的早期临床数据，新数据引起了外界对其安全性问题的担心。接受治疗的前六人中有一人患急性肾损伤而住院治疗，导致分析师认为在DMD基因治疗上，辉瑞难敌Sarepta。
近日，在美国佛罗里达州奥兰多市举行的PPMD第25届年会上，辉瑞公布了AAV9基因治疗Ib期临床试验（PF-06939926）的初步结果。同时辉瑞官网也第一时间发布了这一消息。这是大家一直以来翘首以盼的结果，在三家同时开展利用AAV基因导入治疗DMD临床试验的公司中，辉瑞最晚公布结果。
辉瑞预计，PF-06939926试验中的患者在接受AAV9基因治疗后会发生免疫反应。所有受试者均检测到不同程度的中和抗体反应和T淋巴细胞反应。其中1名受试者治疗后很快出现了抗体反应伴补体激活，造成了肾损害、溶血和血小板减少。这名患者随即入住儿科ICU接受了血透及静脉补体抑制剂治疗。11天后患者出院，15天后复查肾功能正常。基于这一严重不良反应，辉瑞暂停了后续受试者入组（原计划Ib期临床试验入组12名患者），直至进一步评估确认这一基因治疗的安全性为止。
从公布的结果看，总体令人满意。辉瑞基于这一结果已决定跳过II期临床试验，在2020年上半年开始全球多中心III期临床试验（设立对照组）。共有6名6至12岁的DMD患儿参加了本期临床试验，接受一次性AAV9-minidystrophin静脉治疗，分为低剂量组（每公斤体重1╳1014病毒基因组）和高剂量组（每公斤体重3╳1014病毒基因组）。本期临床试验为公开标签，不设对照组。
I期临床试验重点关注的首要终点是药物安全性和耐受性。从结果看，最常见的不良反应是恶心、呕吐、食欲减退、乏力和发热。共有4名受试者报告了这些不良反应，其中3人应用了口服止吐药，1人住院应用了静脉止吐药和补液治疗。呕吐和发热症状均在2-5天内缓解。其他不良反应在1-3周内缓解。
有效性是本期临床试验关注的次要终点。从接受治疗后两个月复查的肱二头肌肌肉活检来看，通过免疫荧光染色，低剂量组的受试者平均38%的肌细胞膜上可见minidystrophin。高剂量组更有69%的肌细胞膜呈阳性表达。通过辉瑞自主研发，FDA认可的LCMS方法，低剂量组受试者minidystrophin蛋白表达量平均达到正常均值的23.6%，高剂量组则平均达到正常均值的29.5%。
相比之下，其竞争对手Sarepta公司已跃居成为现阶段杜氏肌营养不良基因疗法开发领域的领导者。DMD是一种X染色体隐性遗传疾病，主要发生于男孩。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。这种渐进的疾病会缓慢地使孩子们致残，最终导致死亡。如果病人已经到了坐轮椅地步，那么没有什么选择可以让患者可以再站起来，但Sarepta公司的疗法在维持上半身力量方面起着关键作用，并可能会让他们在正常的时间里过完整的生活。
即便Sarepta缺乏明确的效力优势，安全问题和试验延迟足以导致分析师淡化辉瑞未来与Sarepta竞争的机会。William Blair分析师Tim Lugo在看了辉瑞的数据之后称Sarepta为“DMD领域明显的领军者”。随着其他分析师发表类似评论，Sarepta的股票收涨17％。
Lugo宣称，在辉瑞和Solid Bio公司的基因疗法遭受安全问题的恐慌之后，Sarepta似乎已经不存在挑战者。不过Sarepta的形势也不容乐观，比如该公司可能无法建立具有前景的早期数据，或者未来其他众多的竞争对手可能会发布超过其疗效的结果。
参考来源：
1、Pfizer's DMD Gene Therapy Shows Severe Side Effects in Study
2、Pfizer’s DMD gene therapy safety data hand advantage to Sarepta