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最新研究发现PARP抑制剂抗癌新机理

2019-08-13 10:09:32 来源:药明康德

今日,德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern)的研究人员发现的一种新的分子机制表明,目前一些用于治疗不到10%的乳腺癌患者的PARP抑制剂可以用于治疗更广泛的癌症类型,包括卵巢癌和前列腺癌。这项新研究还发现了一种潜在的生物标志物,指导在那些患者中可以使用PARP抑制剂抗击癌症。这项研究今日在线发表在Moleular Cell上。

PARP抑制剂是利用“合成致死”原理开发的抗癌药物。通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制,在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累,从而引发细胞死亡。PARP抑制剂可以有效治疗乳腺癌和卵巢癌,但是目前它的使用仅限于携带BRCA基因突变的小部分患者。但是最新研究表明,它的应用范围可能不局限于携带BRCA基因突变的患者。PARP抑制剂除了破坏DNA的修复外,它还会阻碍核糖体的形成。这是一种细胞器,癌细胞依赖于它们进行爆炸性生长。

这项新研究发现PARP1蛋白除了具有修复DNA损伤的功能以外,还能够帮助维持一种名为DDX21的蛋白在细胞核核仁中的存在和功能。如果PARP1缺失,DDX21会从核仁泄露到细胞核中,阻断核糖体RNA的转录。如果抑制PARP1功能,核仁中的DDX21也将渗漏到细胞核中,阻断核糖体RNA的转录。核仁中DDX21的高水平表明癌症可能对PARP抑制剂敏感。

“如果你没有核糖体RNA,你就无法组装完整的核糖体,没有核糖体,细胞中的蛋白质翻译水平就会降低,而癌细胞的快速增生依赖于快速大量蛋白质合成。”这项研究的负责人,德克萨斯大学西南医学中心的W. Lee Kraus博士说。

PARP抑制剂可以起到和PARP1缺失类似的作用,通过抑制蛋白合成来达到抗癌效果。核仁中DDX21的高水平表达可以表明哪些癌症可能对PARP抑制剂最敏感。

“DDX21还可以帮助确定哪些患者可能对PARP抑制剂有反应,我们认为DDX21细胞核中的位置可能是细胞对PARP抑制剂是否有反应的重要指标,”Kraus博士补充道:“如果DDX21已经离开核仁,分布在整个细胞核中,那么PARP抑制剂可能疗效有限。”

下一步,研究人员计划开展临床试验,检验这一研究在人类患者中能否获得验证。“我们想要做的是将患者分组 ——他们的癌症在核仁中是否有DDX21?或者它在细胞核中是否更为分散?我们将研究PARP抑制剂在这两种人群中的治疗效果。”Kraus博士说。

参考资料:

[1]New discovery could open up PARP inhibitors to more cancer patients. Retrieved July 24, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/new-pathway-could-open-up-parp-inhibitors-to-more-patients

[2]UT Southwestern Researchers find evidence a cancer drug may be extended to many more patients. Retrieved July 24, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ut-southwestern-researchers-find-evidence-a-cancer-drug-may-be-extended-to-many-more-patients-300889949.html

[3]Kim et al., (2019).Activation of PARP-1 by snoRNAs Controls Ribosome Biogenesis and Cell Growth via the RNA Helicase DDX21. Molecular Cell,https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.06.020

原标题:前沿 | PARP抑制剂适用于所有癌症类型?最新研究发现它的抗癌新机理

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