作者： 纪大乙
癌细胞如此强大, 能够“逃逸”身体自然防御力的原因之一是其本质也是人体细胞。因此，它们具有先天优势，不仅可以欺骗身体防御和维护系统，甚至还能劫持它们。那么，战胜癌症的关键就是识破癌症的这些把戏，将其一举消灭。
葡萄牙里斯本的尚帕利莫德未知中心(Champalimaud Centre for the Unknown)的首席研究员Eduardo Moreno朝着这个方向迈出了重要一步。他发现了一种新的细胞竞争机制并将其命名为“健康指纹”。最新研究结果发表在近日的《Nature》杂志上。
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1429-3
坏邻居
事实上，早在2010年Moreno和他的团队就数次在黑腹果蝇中发现了一种“健康指纹”机制。他们的研究结果显示，身体中邻近细胞通过每个细胞表面的一个特殊标记不断评估彼此的健康水平。“我们发现实际上这有两种类型的标记：win和lose，win表示该细胞年轻健康，而lose则表示该细胞衰老或受损。当两个细胞相遇时，A细胞win多，B细胞lose多了，那么A细胞就会把B细胞消灭掉，来保证整个组织的健康和完整。”
这个过程对于机体正常发育、损伤后组织再生和防止过早衰老非常重要。但它可能被癌细胞劫持用于自身生长。癌细胞利用这些win健康指纹将自己包装成超级健康的细胞，它表面的健康指纹比其健康的“邻居”细胞还要多，这样一来本来正常的细胞看起来就没那么健康了，癌细胞顺理成章地杀了这些单纯的健康细胞、破坏组织环境，为自己的扩张大肆开疆扩土。
然而，当Moreno的团队在果蝇身上鉴定出健康指纹时，还不知道这种细胞竞争机制自人类中是否通用，毕竟不同种间可能使用不同的策略来检测不需要的细胞。事实上，Moreno怀疑这一机制可能并不适用。
人类癌症的健康特征
为了确定人类细胞确实表达“健康指纹”以及它们和癌症的相关性，该实验室的两名研究人员Rajan Gogna和Esha Madan进行了一系列实验。他们首先确定了人类基因组中编码健康指纹的基因。当该基因被识别出来后，研究人员发现实际上它编码了四种不同类型的健康指纹:两种win健康指纹和两种lose健康指纹。
接下来，为了观察健康指纹是否影响肿瘤生长，研究小组分析了这四种类型在不同类型组织中的表达：恶性肿瘤（乳腺癌和结肠癌）、良性肿瘤（乳腺癌和结肠癌）、肿瘤邻近组织和正常组织。
他们的分析揭示了几个惊人的发现：在正常组织中，win的表达总体上相当稀疏，lose的表达更低。相比之下，win在所有肿瘤中的表达均显著增加，恶性肿瘤的表达水平高于良性肿瘤。
但更令人担忧的是，肿瘤似乎正在改变邻近组织所表现出来的健康优势。与正常组织相比，肿瘤邻近组织中的lose表达明显更高。此外，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤附近组织的lose表达水平更高。进一步统计分析表明，肿瘤中win的表达水平和邻近组织中的lose表达水平，在86.3%的情况下可以准确预测癌症的恶性程度。
在通往潜在疗法的路上
研究小组的研究结果表明，win指纹在肿瘤中的高表达与邻近组织中lose的高表达相关，也是肿瘤生长的先决条件。于是，研究人员决定测试阻止这种机制的抑癌效果。为此，他们将人类的肿瘤接种到小鼠体内，并敲除其win健康指纹表达。
研究结果令人鼓舞：小鼠体内肿瘤体积显著减小。该结果表明通过这种方法降低了肿瘤对宿主组织的破坏力！但是请注意，是减小，不是消灭！也就是说，这种方法本身并不能消除癌细胞，只能减缓癌细胞的生长速度。
接下来，为了测试这种方法的最大治疗潜力，研究小组决定将阻断win健康指纹表达与化疗结合起来。这种双管齐下的方法非常成功：肿瘤体积进一步减小，甚至在某种情况下能够完全消除肿瘤的发生！
Moreno认为，这是又一个基于好奇心的基础研究，最终对人类健康产生重要影响的例子。“当我们开始研究果蝇的细胞竞争时，我们把它当作一个基本的生物学问题来解决：组织如何消灭活的但不是最优的细胞。这个研究到潜在的癌症疗法似乎遥不可及，但这就是研究的魅力：你从好奇心开始，想知道事物是如何运作的，有时，你会发现自己走上了一条寻找潜在新疗法的路。”
下一步，Moreno的团队计划更深入地研究这一机制，同时继续与临床医生合作开发新的抗癌药物。
“这些发现非常令人鼓舞，但仍处于初级阶段，我们还需要几年时间才能利用它们来帮助癌症患者。”
参考资料：
[1] A new way to stop cancer cells from killing their healthy neighbors
[2] Flower isoforms promote competitive growth in cancer
原标题：Nature：新方法！阻击癌细胞猎杀健康组织