作者： 纪艳青
从上世纪20年代，英国发现了世界上最早的抗生素——青霉素开始，科学家不断研发开拓，至今已发现或合成十几类上百种抗生素药物。但是现在人类面临着前所未有的抗生素耐药性和耐多药细菌的问题，人类对新型抗生素的需求从未如此迫切。
然而似乎抗生素的规模研发都停留在30年前，现今几乎所有可用的抗生素都是基于此研发的。抗生素研发放缓或放弃的原因有二：科学障碍以及投资回报率低。
2014年，皮尤慈善信托基金（Pew Charitable Trusts）启动抗生素管线追踪项目，每半年汇总一次，并制作了一个在线互动工具（Antibiotics in Development Since 2014）展示抗生素管线研发趋势。该分析有助于刺激相关部门制定促进抗生素创新的政策。
2014 - 2018年抗生素发展管道的变化 图片来源：参考资料[1]
这一纵向分析报告强调了长期以来对开发中抗生素太少而无法满足当前和预期患者需求的担忧。自2014年以来，67种抗生素已进入临床研发的某个阶段，其中20种新候选药物已进入研发流程，10种产品已获批准，17种已暂停或停用。另有10名候选药已经停滞不前(定义为自2014年以来一直处于相同的临床开发阶段)。候选药被中止或停滞不前的原因并不是很清楚，一般来说是由于公共卫生优先事项的变化，以及在确认安全性或进一步发展时面临资金方面的挑战。
大约60%的候选药物是针对革兰氏阳性细菌的。尽管大多数的科学难题都是在发现针对革兰氏阴性细菌的新种类抗生素时遇到的，但将近75%停止停滞或停用的候选抗生素针对的是革兰氏阳性细菌，而且主要是针对金黄色葡萄球菌或艰难梭状芽孢杆菌的研发项目。此外，在代表新化学类别的17种候选药物中，近一半要么停滞，要么停用；相比之下，其余50种基于以前类别的抗生素只有不到三分之一在同一时期被停滞或停用。
一直以来，由多种药物或广泛耐药的革兰氏阴性病原体引起的细菌感染的新疗法市场一直没得到满足。此外，这些病原体的一部分已表现出对碳青霉烯类（最后一种抗生素）的耐药性增加，并且耐碳青霉烯的肠杆菌科（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）和铜绿假单胞菌（CRPA）已被世界卫生组织确定为研发的关键需求。
在这项分析中，67种化合物中只有18种具有解决这些病原体中至少一种的潜力，但其中4个已经停产。在此期间剩余的14种仍然活跃或已批准的药物中，大多数药物对大多数CRE具有潜在的活性，但也有少数药物有潜力解决CRAB(4种化合物)和CRPA(3种化合物)。
不动杆菌和假单胞菌由于其特殊复杂的外膜结构，包括渗透屏障和多种外排泵，给药物研发人员带来了巨大的挑战。此外，即使在体外或体内对某些亚种具有活性，开展临床试验以显示对这些耐药病原体的疗效也是极其困难的，而且自2014年以来获得批准的10种药物中，没有一种是针对CRE、CRAB或CRPA的。
总体而言，这种抗菌药发展的纵向分析凸显了研发管线中仍然存在的主要差距。创新的经济模式对于确保新型抗生素的效用和研发至关重要。
参考资料：
[1] The small-molecule antibiotics pipeline: 2014–2018
[2] Five-Year Analysis Shows Continued Deficiencies in Antibiotic Development