【新闻事件】：今天RNA药物主要开发者之一、Arrowhead宣布将终止EX1递送RNA药物ARC520、ARC521（都是乙肝）、ARC-AAR（甲一型抗胰蛋白酵素缺乏症）的临床开发。这些药物早些时候因造成灵长目动物死亡而被FDA叫停。受此影响，Arrowhead宣布裁员30%，其股票今天暴跌60%。
【药源解析】：EX1递送药物已经在300多例病人使用过800多次，只有3例严重副反应，其中两例是高烧，适用退烧药完成了临床试验。但另一例是肝癌，虽然被认为与EX1无关，这些病人本身是危险较高的乙肝患者（已经肝硬化），但这毕竟是非常严重的毒性，所以FDA要求Arrowhead搞清楚事故机理。Arrowhead认为不确定因素太多，开发时间可能会延长很多，另外也有其它肝脏以外药物在产品线里，所以放弃了EX1平台。
FDA对药物安全性一向要求很高，临床试验叫停可能需要数月才能重启。前一阵JUNO的CAR-T药物JCAR015造成3人死亡，结果被FDA叫停临床试验。但JUNO认为是化疗药物所致而ALL是非常致死疾病，所以FDA仅用三天就允许JUNO重启ROCKET。结果上周又死两人，这令很多人质疑FDA是否有点操之过急。FDA对于乙肝这样并非急症的药物本来就会更严格，加上JUNO的事情估计ARC系列药物一时半会不会重启。
EX1是一个多电荷、疏水性高聚物递送系统，可以加速核内体逃逸，使siRNA药物进入细胞质。RNA药物的递送一直是个瓶颈，因为多数递送系统会在肝脏蓄积，所以肝脏疾病被认为是RNA药物的首选适应症。但现在Arrowhead将更集中精力开发肝病以外的siRNA药物。去年从诺华3500万美元收购的几个siRNA药物现在可能成了主力。
今年RNA药物大起大落。Alnylam的revusiran因临床试验死亡病人分布不均、疗效较弱宣布叫停一个三期临床开发，股票当天被腰斩。MiRNA主打产品MRX34则因细胞因子风暴而终止了一期临床。但反译RNA药物Nusinersen的二个儿童脊髓性肌肉萎缩症临床因疗效突出提前终止，有望成为第一个重磅RNA药物。Medicine’s Co的siRNA药物PCSK9si（ALN-PCSsc）也进展良好。新技术的市场潜力容易看到，但需要爬过的珠穆朗玛峰却很难在开始前数清楚。