导读
最新发表在Nature上的一项研究又颠覆了传统认知：长期以来，研究人员一直认为，炎症引发癌症是因为炎症直接影响了癌细胞，刺激它们分裂，并保护其免受死亡。然而，真相却大不相同！
图片来源：Nature
在这篇论文中，来自加州大学圣地亚哥医学院的科学家们证实，慢性肝脏炎症是通过抑制免疫监视作用（immunosurveillance，一种自然的防御机制，免疫系统借此来抑制癌症的发展）来促进癌症的。
新的肝癌小鼠模型
为了获得这一成果，研究者们使用了一种新的肝癌小鼠模型。这种小鼠模型的肿瘤形成不是由工程基因突变诱发的，而是非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH，一种慢性代谢紊乱，会导致肝脏损伤、纤维化和大量的细胞突变）的自然结果，更密切地模仿了人类肝癌。
研究发现，一方面，与NASH相关的突变激发了免疫系统（包括“细胞毒性T细胞”，cytotoxic T cells）来识别和攻击新出现的癌细胞；另一方面，小鼠和人类中的慢性肝脏炎症也会导致“免疫抑制淋巴细胞”（immunosuppressive lymphocytes，Karin等两年前在另一篇Nature论文中首次描述了这种免疫细胞，是癌细胞的“帮手”）的积累。
This is a cytotoxic T cell (left) engaging a cancer cell (round cell, center). Photo courtesy of the NIH
两种免疫细胞的“对战”
在这两种类型免疫细胞的“对战”中，免疫抑制淋巴细胞取得了胜利。它们利用一个叫做PD-L1的分子来干扰细胞毒性T细胞。随着这种T细胞被“压制”，肝脏肿瘤在慢性炎症小鼠中形成并生长。
研究还发现，在缺乏对抗肿瘤的“细胞毒性T细胞”的小鼠中，15只小鼠中有27%在6个月大的时候形成了大的肝脏肿瘤；而在同一个时间点，保留了细胞毒性T细胞的小鼠没有肿瘤形成。此外，没有免疫抑制淋巴细胞的小鼠几乎没有任何肿瘤，即便是到11个月大的时候。据推测，这可能是因为免疫抑制淋巴细胞的“缺席”使得细胞毒性T细胞能够进行它们的“抗肿瘤工作”。
论文的共同通讯作者Michael Karin教授认为，PD-L1分子能使“免疫抑制淋巴细胞”压制“细胞毒性T细胞”，但，这也是它们的“致命要害”。当研究人员用药物或者基因工程的方法抑制PD-L1分子，免疫抑制淋巴细胞就被从肝脏中“淘汰了”，细胞毒性T细胞被重新激活，并清除了肿瘤。
UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center
解释了抗PD-1/PD-L1免疫疗法的成功
研究人员认为，这些新发现解释了当前非常火热的PD-1抗体药物的“非凡实力”，这类药物阻断了PD-L1分子的受体——PD-1分子。在癌症免疫疗法领域，PD-1/PD-L1这对分子已经成为了非常热门的靶点。靶向这对分子的药物能够让免疫系统中的T细胞能够重新攻击癌细胞。
2014年至今，美国FDA已经批准了2个PD-1抗体（Opdivo、Keytruda）和3个PD-L1抗体（Tecentriq、Bavencio、Imfinzi）上市。值得一提的是，在这类颠覆性抗癌药物被批准的十多种适应症中就包括了肝癌。
Karin教授表示：“最近，以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体等）和过继T细胞转移（CAR-T疗法等）为代表的癌症免疫疗法的成功证明了激活免疫细胞能够消除肿瘤。”目前，研究小组正在调查，免疫抑制淋巴细胞是如何被招募到肝脏中的。这些发现可能会带来一种“干扰这类细胞招募或产生”的方法，从而为肝癌的预防或早期治疗带来新的手段。
参考资料：
How chronic inflammation tips the balance of immune cells to promote liver cancer
2017年癌症免疫疗法突破成果TOP30