——解读药品管理法修正案（征求意见稿）关于药品上市许可持有人的责任
10月23日，国家食品药品监管总局发布药品管理法修正案（草案征求意见稿），本次修正核心就是为了加快落实中央办办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《创新意见》），为保障《创新意见》提出的改革措施落实于法有据，坚持“能不改则不改、能少改则少改”的总体思路，确保《创新意见》各项改革措施尽快顺利实施。全面落实“持有人”法律责任是本次修正案核心内容之一。以于“持有人”责任，业界有“持有人”“挣着卖面粉的钱、担着卖白粉的责”的担心与感慨！笔者认为这个比喻和担心未必恰当，但在责任落实方面也确实“理解到位”----与药品相关的所有法律责任和处罚对象主体都涉及“持有人”，而且无关是否挣钱，明确的都是责任。
全面实施”持有人”制度打破原来药品各环节分段担责的责任模式。持有人负责药品研发生产销售全链条和药品全生命周期管理，对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测等承担法律责任。药品监管也以“持有人”为龙头，建立药品全生命周期的全程监管模式，跨厂区、跨省市、跨国界监管检查将成常态。
根据药品管理法修正案（征求意见稿），梳理了“持有人”应承担的责任及违法违规所应承受的处罚，“持有人”准备好了吗？
第五条 国家实行药品上市许可持有人制度，药品上市许可持有人对药品安全、有效和质量可控承担法律责任。
“持有人”对药品全生命周期承担责任，对药品安全、有效和质量可控等所有药品质量属性承担法律责任。《创新意见》明确药品上市许可持有人须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保生产工艺与批准工艺一致且生产过程持续合规，确保销售的各批次药品与申报样品质量一致，确保对上市药品进行持续研究，及时报告发生的不良反应，评估风险情况，并提出改进措施。
第三十一条 取得药品批准文号的申请人，为药品上市许可持有人。药品上市许可持有人自行生产药品的，应当取得药品生产许可。药品上市许可持有人自行经营药品的，应当具备本法规定的药品经营的条件；委托具备相应资质的药品生产经营企业生产经营其药品的，应当与受托企业签订委托协议，明确双方权利、义务和责任，保证受托企业的生产经营行为符合本法规定的要求。
明确“持有人”开展药品生产经营，还必须依法取得药品生产、经营许可。如果委托生产或经营，“持有人”是药品全生命周期负责，必须根据合同对其委托的生产、经营等主体进行监管，督促其遵守有关法律法规规定，落实生产、经营等环节的质量责任。受托生产或企业则依照委托生产或经营合同的规定就药品生产或经营质量对上市许可持有人负责。
第三十二条 药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，具备质量管理、风险防控、持续研究、责任赔偿等能力，对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。
“持有人”为药品生产企业的，仅仅牢记GMP可不行了，需要按照药品全生命周期重新制定完善药品质量保证体系；“持有人”为企业集团的，不能只考核下属生产企业的效益和人事安排了，需要建立覆盖研发、生产、经营、使用、上市监测和不良反应及持续改进的质量管理体系，并明确集团与具体生产企业的法律责任；“持有人”为药品研发机构或个人的，持有药品批准文号只是万里长征第一步，与过去简单的技术转让可完全不是一回事，也不是签个委托协议就把所有责任都委托出去了，需要招聘具备丰富生产质量管理、经营质量管理、临床使用管理、不良反应监测等专业知识和能力的团队，或委托专业全生命周期质量管理机构运营。同时责任赔偿能力也是需要高度重视的。这样也促使研究者从产品立项设计开始就必须高度关注产品上市给患者的获益是否大于风险。（第九十四条规定药品上市许可持有人违反本法第三十二条规定的，处十万元以上的罚款；情节严重的，责令停产、停业整顿，直至撤销药品批准文号；构成犯罪的，依法追究刑事责任。）
境外药品上市许可持有人，还应当指定境内具备相应质量管理、风险防控、责任赔偿能力的企业法人，履行本法规定的境内上市药品管理义务，共同承担法律责任。
境外机构和个人也可以成为“许可人”，但需要指定境内责任法人，“许可人”和境内责任法人共同承担法律责任。
第三十四条 有下列情形之一的，药品上市许可持有人应当主动开展药品再评价：
（一）根据科学研究的发展，对药品的安全性、有效性有认识上的改变；
（二）发现新的潜在风险或者风险改变的；
（三）通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估等发现药品可能风险大于获益的。
药品上市许可持有人为药品再评价的责任主体，应根据科学研究的发展、潜在风险、不良监测和风险评估主动开展药品再评价。
第五十五条 药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。
标签或者说明书上必须注明药品的上市许可持有人、通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
药品全生命周期、全流通过程，“持有人”都跟随药品，责任可追溯。
第一条第五十六条、第五十七条、第五十九条：药品上市许可持有人、应当按照公平、合理和诚实信用、质价相符的原则制定价格，为用药者提供价格合理的药品；应当遵守国务院价格主管部门关于药价管理的规定，制定和标明药品零售价格，禁止暴利和损害用药者利益的价格欺诈行为；应当依法向政府价格主管部门提供其药品的实际购销价格和购销数量等资料；禁止在药品购销中账外暗中给予、收受回扣或者其他利益；禁止以任何名义给予使用其药品的医疗机构的负责人、药品采购人员、医师等有关人员以财物或者其他利益。
这三条是关于药品价格、资金结算及商业贿赂方面的责任。“持有人”必须遵守国家药品价格法律法规、公平合理、诚实信用、质价相符制定药品价格，如实提供购销价格和购销数量等信息，禁止给予和收受商业贿赂。第八十九条明确违反本法第五十六条、第五十七条关于药品价格管理的规定的，依照《中华人民共和国价格法》的规定处罚。第九十条明确违反第五十七条由工商行政管理部门处一万元以上二十万元以下的罚款，有违法所得的，予以没收；情节严重的，由工商行政管理部门吊销营业执照，并通知药品监督管理部门，由药品监督管理部门吊销其《药品生产许可证》、《药品经营许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第九十一条明确违反第五十九条依法给予处分，没收违法所得；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
第七十一条 国家实行药品不良反应报告制度。药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应。
“持有人”是考察药品质量、疗效和不良反应的责任主体。
第七十三条 第七十四条、第七十五条、第七十六条 未取得《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》生产药品、经营药品的，依法予以取缔，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品（包括已售出的和未售出的药品，下同）货值金额二倍以上五倍以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。
生产、销售假药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额二倍以上五倍以下的罚款；有药品批准证明文件的予以撤销，并责令停产、停业整顿；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。生产、销售劣药的，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售药品货值金额一倍以上三倍以下的罚款；情节严重的，责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件、吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》；构成犯罪的，依法追究刑事责任。从事生产、销售假药及生产、销售劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产、经营活动。对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收。
以上关于未取得生产经营许可生产经营药品和生产经营假药、劣药的处罚，“许可人”涉及这些行为的，都将被依法处罚。
第九十三条 药品的上市许可持有人、生产企业、经营企业、医疗机构违反本法规定，给药品使用者造成损害的，依法承担赔偿责任。
与三十二条要求“许可人”具备责任赔偿能力是一致的。
第九十五条 第九十六条 药品上市许可持有人存在资料或者数据造假违法行为，或者因违法被吊销许可证件的，其单位直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品研制、生产、经营、进出口和使用活动。因药品安全犯罪被判处有期徒刑以上刑罚的人员，终身不得从事药品的研制、生产、经营、进出口和使用活动。违反本法规定，除依照本章前述规定对单位予以处罚外，有故意实施违法行为或者存在重大过失、违法行为情节严重性质恶劣、违法行为造成严重后果或者其他严重不良社会影响，对单位直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以其上一年度从本单位取得的收入百分之三十以上一倍以下罚款。
违反药品管理相关法律法规，除对“许可人”进行处罚外，本次修正还对严重违法行为的单位直接负责的主管人员和其他直接责任人员实施行业禁入和经济罚款的处罚。（作者： 王有生）