文：何思慕
上周，我国首个中药新药上市许可持有人申请获批，引发业内再燃对药品上市许可持有人（MAH）制度的关注。药品上市许可持有人制度试点方案自2015年发布征求意见以来，已近两年时间，推进情况如何？
9 月 6 日， 浙江康德药业集团股份有限公司申报的丹龙口服液经国家食品药品监管总局批准取得了新药生产批件，同时该公司获得药品上市许可持有人，可自行生产该品。这是我国实施药品上市许可持有人制度试点工作以来，发放的首个中药新药上市许可持有人文号。这也表明了我国MAH制度推行已进入快车道。
首个获批中药新药品种
丹龙口服液是浙江康德药业自主研发申报生产的中药新药，为6类新药，给予监测期4年。具有清热平喘、豁痰散瘀功能，用于中医热哮证的治疗。总局要求产品责任方应加强医生和患者教育，做好产品上市后不良反应监测，并按药品管理法规要求完成Ⅳ期临床试验，放大样本，加强该品的安全性和有效性研究，尤其应做好哮喘病人用药前后肺通气功能改善情况评价。
康德药业总经理胡增仁认为，丹龙口服液能够顺利获批上市主要基于四点：第一，该药拥有自主知识产权，获国家发明专利；第二，治疗哮喘的中医理论有重大突破，是首个以活血化瘀药丹参作为君药治疗哮喘的中成药；第三，安全有效，现代制剂工艺生产，质量稳定；第四，MAH试点以来批准的首个中药新药。
MAH试点推进情况
从2015年的草案到2016年的正式方案，MAH制度将北京、上海、天津等10个省（市）的药品上市许可与生产许可分离，研发机构和科研人员也能成为药品上市许可的持有人，大大鼓励了药品研发人员的研发热情，更为我国走向创新药强国做出了极大贡献。
药品上市许可持有人（MarketingAuthorization Holder，MAH）制度，通常指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。
政策时间线
自2015年表决通过MAH的草案后，约半年时间就发布正式文件，可见国家推行MAH的决心和力度，政策确定发布的时间线如下：
·2015年11月4日，十二届全国人大常委会第十七次会议决定授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任。会议表决通过了《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定（草案）》，同意国务院组织开展药品注册分类改革，提升药品质量，推进中国药品产业转型升级。
·2015年11月6日，CFDA公布了《药品上市许可持有人制度试点方案(征求意见稿)》，向社会公开征求意见。
·2016年6月6日，国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，对开展药品上市许可持有人制度试点工作作出部署。在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等10省（市）开展试点工作。《方案》自印发之日起，实施至2018年11月4日。试点行政区域内的药品生产企业参照本方案中持有人的有关规定执行。
各省市落地时间
截至目前，除河北省外，基本10个试点省（市）的药监局都已发布各自具体实施方案，河北省在日前也发布了《加快推进药品上市许可持有人制度试点工作的通知》。此外，国家CFDA级上海市药监局均有设“药品上市许可持有人制度试点”专项栏目。
来源：各试点省市药监局官网
申报情况
2017年1月6日，CFDA统计并发布了截至2016年12月25日各试点省份药品上市许可持有人试点品种申报情况。整体受理号数据方面，广东数量最多，高达47个，有39个为临床试验申请。单看上市申请方面，上海、江苏和浙江并列第一，均为9个；补充申请方面，上海最多，为15个。
药品上市许可持有人试点品种申报情况表
（截至2016年12月25日）
备注：按受理号计。
获批情况
目前已申请参加药品上市许可持有人制度改革试点品种的信息很有限，从CFDA官网公开信息科看到山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂成为我国首个药品上市许可持有人制度试点品种。另外，从各省市发布的申请统计信息来看，目前仅上海出现一例以研发人员个人为主体提出MAH申请，主要申请主体还是生产企业和研发机构。
·2016年12月23日，由山东省齐鲁制药有限公司研发的抗肿瘤新药吉非替尼及片剂经国家食品药品监管总局批准取得持有人文号，成为我国首个药品上市许可持有人制度试点品种。
·2017年3月27日，浙江医药股份有限公司的苹果酸奈诺沙星原料药及其胶囊剂经国家食品药品监督管理总局批准取得了药品上市许可持有人文号，这是我国药品上市许可持有人制度试点实施以来，获益的首个创新药。
·2017年7月21日，国家食品药品监管总局正式批准苏州开拓药业股份有限公司申报的原化学药品1.1类新药普克鲁胺片作为药品上市许可持有人（MAH）制度试点品种，这是江苏省首个被批准作为MAH制度试点的品种。
·2017年9月6日，浙江康德药业集团股份有限公司申报的丹龙口服液经国家食品药品监管总局批准取得了新药生产批件，同时该公司获得药品上市许可持有人。这是我国实施药品上市许可持有人制度试点工作以来，发放的首个中药新药上市许可持有人文号。
两大利好方向
MAH是欧洲、美国、日本等制药发达国家和地区在药品监管领域的通行做法，而我国的药品管理制度还在逐步与国际接轨中，所以，在试点推行三年积累了药品上市许可与生产许可分离的管理模式积累经验后，全面推行将成为大势所趋的方向。那么，MAH的推行，谁将成为最大受益者？
综合来看，以下两种方向利好明显：
中小型药品研发企业
药品上市许可持有人制度允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，改变了原来只有药品生产企业才可以申请药品生产注册，取得药品批准文号的历史，这对于我国中小型研发企业无疑是一个重大利好。
以往中小型研发企业因为没有自营生产厂，便无法获得 CFDA 颁发的药品生产批件，以至于企业只能以“卖批件”为生。上市许可与生产许可的分离解放了创新型制药企业，中小型企业在获得药品上市许可后，可委托CMO企业代为生产，避免公司手握全国乃至全球先进的药品项目却沦为只能以“卖批件”为生，有望分享药品成功上市后带来的收益。
CMO 公司
CMO （Contract Manufacture Organization）企业一般依托于自我技术创新和工艺改进，具备了较强的药品生产和项目管理能力，能较好地承接委托生产等外包服务。借鉴国外成熟发展模式，MAH的到来将进一步促使我国制药工业往研发、生产分离的方向发展。目前中国医药行业产能普遍过剩，同质化竞争较为严重，MAH的到来将促使更多具备较强生产能力但研发能力较弱的企业转向为CMO方向，最大限度地利用自身生产资源承接委托生产等外包服务，完成资源整合，打造生产核心竞争力。
结语
首个获批的试点品种吉非替尼及片剂距离《药品上市许可持有人制度试点方案》正式发布后不到半年，而中成药却隔了一年才获批首个试点品种。总结获批的几个试点品种，可发现“首个”、“创新”二字频频被提起，药物创新性强、市场需求迫切两大特点较为明显，这在一定程度上也代表了CFDA对于MAH申请的评判标准。
此外，监管试点方案规定科研人员也可以作为药品注册申请人，取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。但目前研发人员个人为主体提出MAH申请的仍然较少，究其原因，主要在于试点方案要求持有人为对药品的安全性、有效性和质量可控性负全面责任，科研人员个人来执行还是困难重重。
虽然我国就药品上市许可持有人制度试点工作的推进发布了多项文件，但还有较多不足，申报数量较少，难以为MAH试点总结归纳经验和规律提供足够样本。基于此，可推断未来扩大MAH试点范围，也许是试点工作的下一步重点。