瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已分别受理了口服药物siponimod（BAF312）治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）成人患者的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA）。美国方面，诺华使用了一张优先审评券，这张券将使siponimod的审查周期由常规的10个月缩短至6个月，有望使该药在2019年3月获批上市，造福SPMS成人患者群体。而在欧洲方面，siponimod预计将在2019年底获得审查结果。
siponimod监管文件的提交，是基于关键性临床研究EXPAND的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，在典型SPMS患者中开展，评估了siponimod相对于安慰剂的疗效和安全性。在试验开始时，EXPAND研究中有超过50%的患者依赖助行器。
研究结果显示，与安慰剂相比，siponimod使3个月确证残疾进展风险显著降低了21%（p=0.013），达到了研究的主要终点。6个月时差距进一步拉大，与安慰剂相比，siponimod使6个月确证残疾进展风险显著降低26%（p=0.0058），并在MS疾病活动和进展的其他相关评价指标方面（包括认知加工速度）显示出良好的结果。此外，针对EXPAND研究开展的后期分析表明，siponimod降低的残疾进展风险在很大程度上与复发无关（3个月残疾进展范围：14-20%；6个月残疾进展范围29-33%）。
此外，诺华在RRMS患者中还开展了一项随机、双盲、安慰剂对照、自适应剂量范围II期研究BOLD，该研究结果显示，治疗6个月期间，与安慰剂相比，siponimod显著降低了年化复发率（ARR siponimod 2mg vs 安慰剂=0.20 vs 0.58，p=0.041）。
美国国家多发性硬化症协会的研究执行副总裁Bruce Bebo表示，我们很高兴看到一种很有潜力的新疗法即将上市。在我们不懈地寻找治疗手段的过程中，这是一个重要的里程碑。siponimod能够使罹患SPMS的成人患者群体受益，而这类患者目前几乎没有治疗选择。
诺华制药首席执行官Paul Hudson表示，siponimod是首个在典型SPMS患者群体中显示出显著延迟残疾进展的药物。我们正与FDA和EMA密切合作，以确保siponimod能够尽快上市，造福患者。
Siponimod：首个显著延缓SPMS残疾进展的药物，年销售峰值或突破10亿美元大关
多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性脱髓鞘中枢神经系统疾病，影响全球约230万人，其中美国约40万人。该病是由于人体免疫系统异常攻击神经外部的绝缘层和支撑结构——髓鞘，引起炎症及相关损伤。这些炎症和损伤会破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能，最终神经系统状况恶化。MS的发病年龄一般在20至40岁，是青壮年群体中非外伤致残的主要原因。成人MS有3种类型：复发缓解型多发性硬化症（RRMS）、SPMS、原发进展型多发性硬化症（PPMS）。RRMS是最常见类型的MS，约占所有MS病例的85%。在儿童和青少年中，RRMS几乎占所有病例（约98%）。
SPMS是MS的一种严重病程类型，治疗效果差，预后不佳，疾病修饰疗法一般无效。SPMS通常由RRMS在几次复发后逐渐发展形成，无明显缓解。据估计，大约有25%的RRMS患者在最初确诊的10年内会发展为SPMS，症状逐渐恶化，伴随神经功能渐进性退化和残疾累积，治疗选择十分有限。
siponimod是一种针对1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体特定亚型的新一代选择性调节剂，能与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合，阻止其进入MS患者中枢神经系统，从而起到抗炎作用。此外，siponimod也能进入中枢神经系统，并与其中的特定细胞（少突胶质细胞和星形胶质细胞）上的S1P5亚型受体结合，通过与这些特异性受体结合，siponimod具有调节损害性细胞活动的潜力。临床前研究表明，siponimod可防止突触神经变性并促进中枢神经系统的髓鞘再生。
业界对siponimod的商业前景十分看好，如果上市，该药峰值销售有望突破10亿美元大关。siponimod与诺华已上市的年销30亿美元的第一代S1P调节剂Gilenya（fingolimod，芬戈莫德）作用机制相同，后者已获批准治疗RRMS，但在治疗SPMS的临床研究中没有达到终点。虽然诺华通过专利诉讼已成功将Gilenya的专利保护期从2019年推迟到了2020年以后，但由于MS领域日益激励的竞争，Gilenya的销售已经出现停滞。因此siponimod的上市，有望帮助诺华巩固该公司在MS领域的专营权。
上市后，siponimod有机会进入一个竞争较少的利基市场，这也包括罗氏的MS新疗法Ocrevus，该药是一种人源化单克隆抗体，选择性靶向CD20阳性B细胞，已获批治疗复发型多发性硬化症（RMS）和PPMS，该药也是目前唯一一个治疗PPMS的药物。
不过，Ocrevus的适应症也包括复发的SPMS患者，因此与siponimod之间有一些重叠。而且Ocrevus自上市以来销量迅速增长，2017年销售额接近10亿美元，主要来自美国市场。siponimod的另一个竞争对手是新基的ozanimod，该药也是一种新型、口服、选择性S1PR1/S1PR5调节剂，同时也是新基2015年豪掷73亿美元收购Receptos公司的核心资产。然而，今年早些时候ozanimod惨遭FDA拒绝，理由是非临床和临床药理学证据不足以通过审查。这也为siponimod实现赶超带来了绝佳的机会。（新浪医药编译/newborn）
文章参考来源：
1、Novartis announces FDA and EMA filing acceptance of siponimod, the first and only drug shown to meaningfully delay disability progression in typical SPMS patients
2、Novartis files for approval of MS drug in EU, US